Nature子刊：外显子测序确定两个与家族性肺纤维化相关的基因

得克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现，两个基因突变与家族性肺纤维化具有相关性。

这项结果他们近日发表在了《Nature Genetics》上，研究人员利用外显子测序技术，对接近100个具有年龄相关的家族性肺纤维化患者进行了测序，并通过基因负担病例分析，确定了PARN和RTEL1突变与该疾病的发生有关。西南中心的Christine Kim Garcia和她的同事们补充道，携带有这些突变，会导致端粒缩短，而这会导致这种偶尔发生的疾病的患者，具有极其糟糕的生存率。

“这两个新鉴定的基因对端粒磨损与肺纤维化之间的关系具有促进作用，并且这两个基因描述了端粒维护需要的一种新的基因，”研究人员在文章中这样写道。

Garcia和他的同事们对99个具有特发性肺纤维化的病人进行了外显子测序。之后他们重点关注了78个病人，他们使用European ancestry的子集HapMap对其进行了分析，并与2816名对照的欧洲血统的人的测序结果进行了对比。

通过关注他们研究中的突变，这些突变可能影响了具有功能的蛋白质的编码的序列，例如过早中止，转移和剪切位点突变，研究人员发现，PARN和RTEL1能够在全基因组水平上达到影响蛋白质的作用。

研究人员指出，他们通过Sanger测序证明，在PARN中，存在六个杂合的破坏性的突变，而在对照组中，则没有这些突变。研究人员补充道，PARN编码3’端外显子的切割。

然而，研究人员发现，PARN突变的两个参与者，被证实含有同一血统-他们两个具有共同的外祖母-这意味着，研究人员实际上发现了5个独立的，新的PARN突变，这5个突变，依然具有非常重要的意义。

所有五个失去功能的突变体，都能够在CAF1核糖核酸酶域产生影响，这个结构域是从酵母开始就成为保守结构域的，并且其也是细胞质去乙酰化中至关重要的一部分。

同时，Garcia和她的同事们发现了五个新的杂合突变-在高度保守的RTEL1中具有两个破坏性和三个错义突变-这都是在具有肺纤维化的病人中发现的。

然而，他们在对照组中还发现了一些RTEL1突变，但是他们依然在保守残留序列中发现了更多破坏性和错义突变。不过，这五个突变携带者并没有患病，研究人员解释说，这可能是由于该疾病的外显率不完全造成的。

Garcia和她的同事们补充道，RTEL1N端解旋酶，其能够帮助端粒在复制的时候保持长度。而RTEL1突变中的两种，预测可能会失去等位基因，这会高度影响保守的RAD3相关的DNA解旋酶域。

使用终端片段长度和qPCR分析，研究人员还测量了从循环白细胞中分离出来的全基因组DNA端粒的长度。他们发现，具有PARN和RTEL1突变的人群，比他们没有相关影响的配偶，其端粒的平均长度更短。

那些没有继承PARN和RTEL1突变的家族成员，相比较于他们的配偶，他们也具有较短的端粒，但是其长度比那些携带有相关突变的亲戚要长。研究人员指出，这符合端粒长度的遗传规律和表观遗传规律。

研究人员说，这些研究涉及了患有肺纤维化的患者具有的PARN和RTEL1基因罕见的，杂合功能损失的作用，而这种作用是与端粒缩短相关的。不过，他们也指出，PARN参与端粒缩短的机制依然不是十分明朗。

Garcia和她的同事们补充道：“总之，这些基因大约解释了7%的家族肺纤维化，并且将肺纤维化和端粒障碍联系在了一起。”