回归降糖 双相达标——预混胰岛素起始治疗与剂量调整

临床医师在临床工作中通过不断的积累，成为有“经验”的医师。临床医生的“经验”就是医生所拥有的融合科学逻辑和方法技巧的临床思维。

我国是世界糖尿病大国。2019 年国际糖尿病联盟（IDF）公布的数据显示，在全世界糖尿病患病人数最多的前 10 名国家中，中国排在第一位，中国糖尿病患病人数已达 1.16 亿¹。2019年因糖尿病及其并发症死亡的患者数达82万，其中33.4%的患者年龄<60岁¹，与此同时，中国60%口服药治疗的患者血糖未达标²。在临床如何有效安全地进行口服降糖药物与胰岛素治疗的转换和剂量调整，是临床医师日常工作中的重点。

下面，结合临床病例，按照临床思维逻辑，解析血糖控制的临床技巧。

患者女性，58岁，体重61kg，身高3950px，BMI 24.4kg/m²。

主诉：血糖控制不佳3 月余，伴四肢麻木。

现病史：患者患2型糖尿病7年，口服降糖药物从一种增加到三种联用，现口服二甲双胍0.5g TID + 阿卡波糖50mg TID + 格列吡嗪控释片 10mg QD。

实验室检查及患者就诊时相关情况。

血糖情况：空腹血糖8.1mmol/L，餐后2小时血糖14.8mmol/L，HbA_1c 8.6%。

心血管疾病评估情况：血压150/95mmHg，TC 5.61 mmol/L，TG 2.04mmol/L，HDL-C 1.06 mmol/L，LDL-C 3.71 mmol/L。

糖尿病并发症情况：24h尿微量白蛋白、肝肾功、ECG均正常，糖尿病视网膜病变非增殖期（中度）。

临床诊断：2型糖尿病并发高血压、血脂异常、糖尿病视网膜病变非增殖期（中度II期）。

目前急需要解决的问题是在三种口服降糖药联用血糖控制不佳的情况下，如何尽快控制好患者血糖。

依据指南制定治疗策略

依据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》（以后简称指南），对患者要采取三级预防策略：延缓已发生的糖尿病并发症的进展、降低致残率和死亡率，并改善患者的生存质量，继续血糖、血压和血脂控制⁴，其中血糖达标是关键。因为患者较年轻，病程不长，且无严重伴发疾病，血糖控制为严格目标：FPG≤6.1 mmol/L，PPG≤7.8 mmol/L，HbA1c≤6.5%⁵。

根据指南的治疗路径推荐，分析患者的病情。从病史看，患者完整经历了一种口服药治疗（二甲双胍0.5g TID）而血糖不达标，采用二种（二甲双胍1g BID+格列美脲2mg QD），甚至三种不同作用机制的药物（二甲双胍0.5g TID+阿卡波糖50mg TID+格列吡嗪控释片 10mg QD）联合治疗，目前血糖（FPG8.1 mmol/L，PPG14.8 mmol/L，HbA_1c8.6%）仍不达标。指南A类推荐：应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（详见图1）。

图1

患者口服药治疗6年，属于三种口服药治疗＞3个月，餐后增幅＞3mmol/L，HbA_1c＞8.5%。此时血糖水平已经较差，显示胰岛B细胞功能可能不佳，如果继续增加口服药种类或剂量，血糖预期较难达标，且副作用增加，经济负担较重。因此，临床建议进入起始胰岛素常规治疗路径，起始每日一次基础胰岛素或者每日两次预混胰岛素治疗。

依据循证医学证据选择适合患者的胰岛素治疗方案

INITIATE研究是一项为期 28周，平行、随机对照、开放性的治疗达标研究，纳入233例口服药血糖控制不佳2型糖尿病患者起始胰岛素治疗，比较诺和锐^®30每日两次注射与甘精胰岛素每日一次注射的疗效与安全性。4T研究是由英国牛津大学牵头进行的一项为期3年的随机对照试验，共纳入来自58个医疗中心的708例接受最大耐受剂量的二甲双胍和磺脲类药物治疗但血糖控制仍不理想（HbA_1c 7.0%～10.0%）的患者，随机分为接受预混胰岛素组、餐时胰岛素组、基础胰岛素组。两个研究结果均显示，对于口服药联合方案基线HbA_1c＞8.5%的2型糖尿病患者，起始诺和锐^® 30 BID相比基础胰岛素QD可以更显著的降低HbA_1c且HbA_1c达标率更高^6～7，且安全性均低（详见图2）。

图2

  2015年Diabetes Therapy发布的《在2型糖尿病患者预混胰岛素类似物起始、强化、转化方案的临床指导》，通常在起始胰岛素治疗时需要考虑患者的长期依从性和后续需要进一步强化方案的方便性，对于基线餐后血糖增幅>3 mmol/L时，相比于基础胰岛素，更推荐起始预混胰岛素治疗⁸。

实施治疗方案及随访患者情况

基于该患者的病情，经过上述整理和分析制定了使用预混胰岛素治疗方案：诺和锐^® 30 BID，早餐前14U，晚餐前12U，联用二甲双胍。经过6.5个月治疗调整，复查患者的血糖血糖控制达标（见表1）。

表1: 患者复查后血糖情况：

小结

2型糖尿病患者如果口服2种及以上降糖药治疗不佳：HbA_1c＞8.5%，或餐后血糖增幅＞3mmol/L，起始预混胰岛素治疗可选择诺和锐^® 30 BID，0.2~0.4U/kg按照1：1比例分配在早、晚餐前，后续采用简易剂量调整方案，直至血糖达标。

预混胰岛素简易剂量调整方案

患者男性，48岁，BMI：24.2kg/m²，主诉：近3个月多饮、多尿、多食明显，就诊于门诊。既往病史：新诊断2型糖尿病，无其他相关疾病，无糖尿病家族史，饮食控制和诺和锐^® 30治疗⁹。

实验室检查及患者就诊时相关情况。

血糖控制情况：空腹血糖 12.1mmol/L，餐后血糖 18.1mmol/L，HbA_1c 10.1%。

心血管疾病评估情况：血压120/80mmHg，心肺检查结果阴性。

糖尿病并发症情况：肝肾功能正常。

口服降糖药/胰岛素使用情况：饮食控制，运动的基础上给予诺和锐^® 30 治疗,早12U，晚12U。

诊断：2型糖尿病。

目前问题是初诊2型糖尿病患者起始预混胰岛素治疗血糖控制不佳，需要调整剂量。

诺和锐^® 30剂量调整方法取自INITIATE研究和诺和锐^® 30说明书，根据空腹或餐前血糖水平调整诺和锐^® 30 注射剂量，再根据餐后血糖精细调整诺和锐^® 30剂量^10.11。首先调整晚餐前剂量，然后是早餐前剂量，最后调整午餐前。一般每次3-5天调整一次注射剂量¹⁰。具体剂量调整详见图3。

图3

通过调整晚餐前胰岛素注射剂量，达到控制空腹血糖的目的。该患者晚餐前血糖＞10.0mmol/L，根据以上血糖分层，增加6U，即12+6=18U；再根据晚餐前血糖调整早餐前胰岛素注射剂量。该患者晚餐前血糖＞10.0mmol/L，增加6U，即12+6=18U。此过程不断往复，直至血糖达标。

此预混胰岛素剂量调整方案，血糖水平分层较多，胰岛素剂量加减值不一，比较复杂，患者依从性不佳，考虑《预混胰岛素临床应用专家共识（2016年版）》推荐的简易调节方案¹²：根据血糖情况，每3天调1次，每次调整1～4 U，先从大幅度调整开始，再精细小幅调整，直至血糖达标。

此患者诺和锐^® 30简易剂量调整3个月，血糖基本达标，期间未出现低血糖，患者依从性佳，复查患者血糖情况详见表2，患者对降糖方案满意。

表2: 患者复查后血糖情况：

小结

 预混胰岛素剂量调整原则：根据空腹或餐前血糖水平调整胰岛素注射剂量，再根据餐后血糖精细调整剂量。调整方案：每3天调1次，每次调整1～4 U，先从大幅度调整开始，再精细小幅度调整。

总结

  2型糖尿病患者通过改变生活方式和口服降糖药联合治疗，仍不足以控制血糖,应适时积极启用预混胰岛素起始治疗。要想达到降糖治疗有效性与安全性的平衡，应积极调整和优化胰岛素剂量。

参考文献：

1. 2019年IDF 全球糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas)（第九版）

2. 中华医学会糖尿病分会.2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告.2011.2.12.

3. Yang WY. et al. Curr Med Res Opin. 2009 Nov;25(11):2643-54.

4. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017版)[J].中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4-67.

5. 母义明,纪立农,杨文英等.中国 2 型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识.中国糖尿病杂志.2016;5(24)005.385-392.

6. Raskin,et al. Diabetes Care,2005;28:260–5.

7. Holman RR,et al. N Engl J Med,2007;357:1716-30.

8. Wu T,Betty B,Downie M,et al.Practical Guidance on the Use of Premix Insulin Analogs in Initiating Intensifying or Switching Insulin Regimens in Type 2 Diabetes[J]. Diabetes Ther, 2015,6(3):273-287.

9. 基于杨文英,等.中国医刊.2013,48(1):28-30.

10. Unnikrishnan,et al.IJCP,2009;63(11):1571-7.

11. 诺和锐® 30说明书

12. 中华医学会内分泌学分会.预混胰岛素临床应用专家共识（2016年版）[J].药品评价.2016;13(9):5-11.