聚焦起始切点，选择适合方案——浅谈中低预混胰岛素

编者按：过去40年间，中国糖尿病患病率呈井喷式急剧增长，预混胰岛素在改善基础和餐时胰岛素分泌不足的同时，可减少注射次数，帮助2型糖尿病（T2DM）患者有效兼顾空腹血糖（Postprandial Plasma Glucose, FPG）和餐后血糖（Fasting Plasma Glucose, PPG），安全性良好。目前临床上预混胰岛素剂型较多、名目繁杂，如何选择适合的方案成为更多医生思考的问题。

一、预混胰岛素：更适合中国T2DM患者的胰岛素长期治疗选择

东西方人群在饮食结构、基因等方面存在差异，研究显示中国T2DM患者的β细胞功能衰竭、早相胰岛素分泌缺失及餐后高血糖等问题更为突出¹。预混胰岛素类似物以其独特的双相补充及方便依从等优势，成为大多数中国T2DM患者的胰岛素起始治疗的选择²。

常用的预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物，根据餐时与基础胰岛素成分的比例不同分为低预混和中预混胰岛素³。与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物皮下注射后，速效部分入血即发挥作用，起效更快，药物浓度峰值更高，回落更快，与中效部分叠加更少，因此与人生理性胰岛素分泌模式更为接近，应用更加方便灵活⁴。同时，预混比例越高，速效成分越高，所表现出的药理学特性和临床效果也不同⁵。因此，如何合理、客观地选择低预混或中预混胰岛素治疗成为更多医生和患者面临的一个重要课题。

二、聚焦起始切点：中国8958研究重新定义低/中比例预混胰岛素的适用人群

为了探索低/中预混胰岛素的优势人群，大连医科大学附属第一医院杜建玲教授团队牵头开展8958研究⁶，纳入80例二甲双胍和磺酰脲类药物治疗3个月后血糖控制不佳的T2DM患者（HbA_1c 7％~11％），随机分配至低预混胰岛素（诺和锐^® 30）和中预混胰岛素（诺和锐^® 50）组，均联合二甲双胍和阿卡波糖治疗12周。结果显示，低预混胰岛素与中预混胰岛素组HbA_1c自基线降幅相似，分别下降2.6%、2.4%；在空腹和餐后2小时血糖控制方面，两组都较基线显著改善，其中低预混在降低空腹血糖方面优于中预混组，而中预混控制餐后血糖方面更优。安全性方面，两组总体低血糖、夜间低血糖等发生率相似。

这项研究更重要的意义，在于探索中国T2DM患者适合低/中预混胰岛素起始的治疗切点，即基线餐后血糖增幅7.8mmol/L。如图1所示，在基线餐后血糖增幅<7.8 mmol/L的人群中，低预混组HbA_1c降幅更显著（P=0.023）；在餐后血糖增幅≥7.8 mmol/L的患者中，中预混组HbA_1c降幅更优（P=0.019）。与此同时，在餐后2小时血糖≥17.6 mmol/L患者中，中预混组也表现出较低预混胰岛素降低HbA_1c更大的优势。

图1. 中国8958研究：餐后血糖增幅7.8 mmol/L为切点值

8958研究的结果与另一项在T2DM人群中对比低/中预混赖脯胰岛素的CLASSIFY研究⁷结果并不一致。CLASSIFY中国亚组分析发现，在餐后血糖增幅≥4.4mmol/L或餐后2小时血糖≥13.5mmol/L的人群中，中预混胰岛素的疗效更优。下表（表1）对比了两个研究的基线特征，不难看出，除了观察药物的不同，8958研究纳入的患者基线HbA_1c更高，病程更长，使用口服药种类更多，提示其病情更严重、血糖控制更差，胰岛β细胞功能可能更差。

表1. 8958研究与CLASSIFY中国亚组研究的基线特征比较

结合多项真实世界研究^8-12，中国起始胰岛素的T2DM患者临床特征——病程通常已达6~8年、平均HbA_1c>9%，8958研究更贴近实际诊疗情况，为中国的临床医生在起始预混胰岛素时的选择提供参考：在餐后血糖增幅≥7.8mmol/L或餐后2小时血糖≥17.6mmol/L患者中应用中预混胰岛素降HbA_1c幅度更高；对于餐后血糖增幅<7.8mmol/L的患者，起始低预混胰岛素治疗的优势更明显。

三、选择适合方案：诺和锐^®30疗效和安全性获得国内外临床研究广泛验证

低预混胰岛素含有更多中效成分，对夜间血糖及空腹血糖的控制优于中预混胰岛素¹³。研究显示，在使用中预混胰岛素每日3次方案治疗的患者，高达55%的患者因空腹血糖控制不佳将晚餐前的中预混胰岛素转为低预混胰岛素¹⁴。2019年发表的STEP BY STEP研究¹⁵进一步发现，低预混胰岛素中30:70的餐时-基础比例能够兼顾疗效和安全性，更加满足患者的生理需求。诺和锐^® 30自2005年4月在中国商业上市以来，积累了包括随机对照研究、观察性研究及荟萃分析等多项临床证据^16-30，推动中国糖尿病指南的变迁，其降糖疗效及安全性获得充分验证。

四、总结

综上所述，尽管没有最完美的方案，但胰岛素治疗始终秉持个体化原则不断优化。无论是低预混还是中预混胰岛素均能为糖尿病患者带来获益，但需要结合实际病情和血糖水平合理选择。诺和锐^®30疗效和安全性获得国内外临床研究广泛验证，为中国患者长期治疗提供保证。

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