他汀安全性与中国人群调脂策略探讨

他汀是应用最为广泛的一类药物，其降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和减少冠心病等心脑血管事件的获益已被明确证实。由于他汀的广泛应用，其安全性一直被广大医生和患者所关注。科学客观和公正地评价他汀类药物的安全性对于在我国进一步规范地使用他汀类药物，更好发挥他汀在心血管疾病一级和二级预防中的作用和价值至关重要。为此，我们就大家比较关注的他汀类药物安全性相关的问题，专门采访了上海交通大学附属瑞金医院北院心内科主任陆国平教授。

目前我国他汀临床应用存在哪些问题?

陆国平教授：整体而言，我国他汀类药物的使用比例低，血脂达标率低，达标后不适宜地减量停药，不能坚持长期服药，这是在他汀治疗中存在较多的一些问题。这些问题在某种程度上与医患对他汀类药物的安全性尚有不同程度的担忧相关。

他汀应用是否存在安全性问题?他汀不良反应包括哪些方面?

陆国平陆国平教授教授：他汀类药物治疗是血脂异常防治以及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)一级预防和二级预防的基石，只要合理用药，他汀类药物具有良好的安全性和耐受性。他汀的不良反应主要包括肝脏、肌肉不良反应及增加新发糖尿病发生等。但其肌肉与肝脏不良反应以及对血糖的不良影响发生率很低，长期治疗的获益远大于不良反应风险。如有研究显示，与安慰剂组比较，他汀类药物治疗255例患者4年仅增加新发糖尿病1例，而心血管的获益与其的比例是9?U1。总的来看，目前在临床上使用的他汀是非常安全的药物。不恰当地强调和渲染他汀类药物的不良反应，会使众多本可从他汀明显获益的患者对用药产生怀疑和延迟用药，尤其是对那些心血管高危患者，可能会由于未能及时用药和强化降脂，而导致有严重后果的心血管事件的发生。

怎样避免他汀长期治疗引发的安全性问题?

陆国平教授：在他汀长期治疗过程中，为了避免引发安全性问题，可考虑从以下几方面着手。首先，应规范用药，注意配伍禁忌，在临床上，心血管患者常常合并多种疾病，同时使用多种药物，因此临床医生应当详细询问病史，注意他汀的配伍禁忌。其次，应当结合患者情况，给予合理的他汀剂量，不能为了追求疗效，而盲目地采取高强度他汀疗法(使LDL-C降低大于50%的他汀剂量)。目前综合来看，中等强度他汀疗法(LDL-C降低30%~50%的他汀剂量)更适合多数中国患者。研究显示，中等强度的他汀治疗足以满足大部分中国患者的调脂需求，例如标准剂量普伐他汀(40mg)可使LDL-C下降34%，满足多数患者LDL-C达标的需求[中国80%的血脂异常患者基线LDL-C小于130mg/dl，70%的冠心病患者基线LDL-C小于130mg/dl，赵水平教授的研究显示，中国急性冠脉综合征(ACS)患者基线LDL-C小于120mg/dl]。第三，在长期他汀治疗的初期(1~3个月)，应监测患者的肝功能和肌酸激酶等实验室指标，以早期发现他汀的不良反应，早期处理。通常，第一年发生的他汀肌肉相关不良反应中的40%是在使用他汀的第一个月，近80%是在使用他汀的第三个月。最后，对于一些特殊人群，例如老年人群，应当更加关注他汀的安全性。

去年美国NLA再次发表了他汀安全性建议，这一建议有何值得借鉴之处?对我国他汀临床实践有何指导意义?

陆国平教授：美国国家脂质学会(NLA)于2014年更新了他汀的安全性建议，该建议主要涉及他汀的认知、新发糖尿病、肝脏、肌肉安全性以及他汀的药物相互作用和他汀不耐受6大方面内容。在认知安全性方面，NLA建议指出，迄今为止证据不支持他汀导致有意义的不良认知效应的明确倾向，同时也不支持他汀通常会导致不良认知效应。此外，NLA建议指出，他汀类药物对有心血管事件风险的患者有重要的健康获益，其获益远远大于认知功能障碍副作用的风险。虽然他汀类药物的认知副作用可能会在极少数人中发生，但支持因果关系的医学证据不充分或根本不存在。不过，患者对于认知功能的主诉应该被认真对待和妥善评估，包括在尽管已经停用他汀类药物但症状持续存在的患者中进行适当的神经心理测试。如果确定认知功能障碍没有其他原因，应在仔细考虑获益风险比后停止用药。

在糖尿病安全性方面，他汀具有明确的心血管事件一级预防和二级预防获益，因此在糖尿病风险增加的人群，开始他汀治疗时除了推荐测定糖化血红蛋白(HbA1c)或空腹血糖外，对当前临床实践无需做出其他改变。此外，NLA建议指出强化他汀治疗相比中等强度他汀疗法进一步增加糖尿病风险。本人建议：对于治疗的个体而言，如确认血糖的升高或糖尿病患者的血糖控制欠佳与所用的他汀有关，所使用的他汀应减量，或换用不同代谢途径的其他他汀，小剂量开始。

在肝脏安全性方面，NLA建议指出在他汀治疗的患者中，肝酶升高可能是由于多种病因，临床医生在推测肝酶升高是由于他汀所导致之前，应当考虑存在其他原因的可能性。此外，轻中度肝酶升高不是开始他汀治疗或继续他汀治疗的禁忌证，尤其是在临床表现和后续检查提示肝酶升高的原因是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的情况下。但笔者还是建议：开始他汀治疗或继续他汀治疗时，还是要纠正轻中度肝酶升高。

在肌肉安全性方面，NLA建议提出了新的肌肉相关疾病术语，他汀相关肌肉不良反应包括肌痛、肌病、肌炎、肌坏死和临床横纹肌溶解症，其中肌痛最为常见，其发生率在对照临床试验中为1%~5%。NLA建议还指出，肌痛的原因是多方面的，在他汀治疗期间发生肌痛时鉴别诊断较困难。此外，基于STOMP和PRIMO研究所报告的受试者症状和体征，NLA建议提出了一种量化的他汀肌痛临床指数评分，该评分是基于STOMP研究中的发现，对肌肉症状主诉、发生时的特征、停用他汀后的改善情况以及再次使用他汀后的复发情况给予不同的权重值，最终评分<7分者不是他汀相关肌痛，7~8分者可能为他汀相关肌痛，9~11分者很可能是他汀相关肌痛。NLA专家建议，他汀肌痛临床指数评分需要包括独立队列的前瞻性研究加以证实。

NLA发表的他汀安全性建议为临床实践提供了参考，但是对于国外指南，我们必须要结合我国国情。例如，NLA建议只在服用他汀前检测肝酶，此后只有当临床需要时才检测。与欧美国家不同，中国约有2000万人患有慢性乙型肝炎，他汀的肝脏安全性仍值得临床医生关注。鉴于医学法律问题，除非市售他汀处方说明书做出更改，目前不建议停止监测肝功能。

中西方患者应用他汀的安全性特点有何异同?基于安全性考虑，我国血脂异常患者推荐什么他汀治疗策略?

陆国平教授：流行病学研究与现有临床试验显示，由于遗传学背景的差异，我国人群对于大剂量、高强度他汀治疗的耐受性和安全性较差，发生肝脏不良反应和他汀相关性肌病的风险明显高于欧美国家患者。HPS2-THRIVE研究显示，应用同样剂量的他汀类药物加烟酸缓释片治疗时，我国患者不良事件发生率较白种人增高10倍。

我国整体人群的ASCVD风险水平和平均胆固醇水平低于欧美国家居民，且我国患者对于大剂量他汀类药物治疗的耐受性较差，因此中等强度他汀疗法适合于我国大多数的一级和二级预防患者。2013年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)降胆固醇治疗指南中所提倡的多数患者应用大剂量、高强度他汀疗法的策略并不完全适用于我国ASCVD的防治。中等强度他汀在我国临床有什么应用价值?

陆国平教授陆国平教授：随着国际上调脂治疗的循证医学证据的不断更新，调脂理念从常规降脂，强化降脂到适度降脂不断更新。中国患者基线LDL-C水平较低，无需高强度大剂量的他汀治疗。对于我国高胆固醇血症患者的管理，中等剂量他汀符合降脂效果、安全性和经济学等各方面的综合考量。任何治疗策略的确定均需结合我国人群的ASCVD平均风险水平、遗传性背景与疾病的流行病学特征，不能盲目照搬欧美国家的指南建议。我们应利用有限的医疗资源，为患者提供最为经济、有效且安全的治疗措施。在血脂异常管理方面同样如此。