指导复发骨髓瘤治疗的五个问题

梅约诊所的骨髓瘤专家JosephMikhael博士列举了选择复发多发性骨髓瘤患者治疗方案的5个问题。
　　Mikhael博士在ASCO Post的采访中说：“随着生存期的延长，标准风险患者的生存期接近10年，大多数患者会接受多线疗法，这需要一种平衡疾病控制和克隆消除的长期疗法。”
　　他指出，随着很多有效方案用于临床，目前还没有确定简单或理想的治疗顺序来治疗复发疾病。随着方案增加，平衡疗效，毒性和花费也变得更加困难。
　　通过询问五个关键问题可能形成一种实践规则。这些问题将帮助临床医生区分这一高度异质性患者群。他评论道：“我们不可能通过相同方案治疗所有患者。”
　　1、患者是否真的需要立刻治疗？
　　如果是缓慢、惰性复发，一些患者--尤其是低危患者--可能需要密切监测（通常每月监测一次），不需要介入。他强调：“鉴定惰性和侵袭性复发是关键。”
　　如果是惰性复发，可以一次使用一种或两种药物顺序治疗，通常是蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物加地塞米松，最后使用所有有效药物。这种“控制”疗法可能对标准风险患者有效。侵袭性复发需要更加侵袭性的治疗方案，通常使用几种药物联合疗法。
　　2、患者能否通过以前用过的药物进行再治疗？
　　通过用作一线疗法的相同药物进行再治疗通常是必要的，这种疗法可能有效也可能无效。复发情况下，以下几种因素可以预测疗效：初始缓解的深度（缓解越深，再治疗越有可能产生缓解）；首次缓解的持续时间（缓解至少6个月预示将来可能发生缓解）；对药物有良好的耐受性。2014年，硼替佐米被批准用于再治疗。
　　3、是否使用过“五大药”?
　　五种新药是骨髓瘤治疗的焦点--沙利度胺，来那度胺，泊马度胺，硼替佐米和卡非佐米。尽管卡非佐米和泊马度胺是新一代药物，但是其它仍然是治疗骨髓瘤的关键部分，而且从未被取代过。
　　关于免疫调节药物，沙利度胺最好用于治疗不能耐受骨髓抑制和联合疗法（尤其是与硼替佐米/地塞米松联合或环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松联合）患者的晚期疗程。来那度胺在一项III期试验中显示出良好的生存优势，而且成功与硼替佐米和卡非佐米联合。泊马度胺与地塞米松联合具有高度疗效，而且泊马度胺与硼替佐米和卡非佐米联合也有效。
　　关于蛋白酶体抑制剂，硼替佐米单药疗法或与免疫调节药物（包括泊马度胺）和环磷酰胺联合疗法都有效。卡非佐米应用广泛，甚至是硼替佐米难治患者，卡非佐米单药或联合其它骨髓瘤药物疗法也有效。
　　Mikhael博士评论了两种最新药物--卡非佐米和泊马度胺的作用，他说：“它们治疗复发骨髓瘤的适应症相似，在这两种药物中进行抉择是一种常见临床问题。每个骨髓瘤患者最终都可能使用两种药物，目前最佳治疗顺序还未决定。”
　　一些因素可以帮助医生对这两种药物（两种都可用于治疗高危疾病）进行选择。支持卡非佐米的因素包括肾衰竭和先存的神经病变，而当治疗方便时和出现不受控制的心脏衰竭或高血压患者支持使用泊马度胺。
　　证据不一定支持转变治疗种类。这意味着硼替佐米难治患者可能对卡非佐米缓解，来那度胺难治患者可能对泊马度胺缓解。
　　有证据显示这两种药物联合治疗有效，因此两药联合应当考虑用于侵袭性复发。对于未复发患者或进展患者，可以考虑添加第二种药物。Mikhael博士说，当两种药物联合时，即使患者对一种药物耐药，他们也可能再次对其敏感，因为克隆进化或这种药物与另一种联合时可能发生的一些情况。大约30%硼替佐米和地塞米松耐药的患者对硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRD）联合疗法缓解。
　　4、是否使用过添加药物？
　　尽管讨论的这五种关键药物被认为是治疗骨髓瘤的支柱，一些其它有效药物可以增加它们的疗效：皮质类固醇（地塞米松[20–40mg/周],强的松交替疗法[25–100mg/天]），烷基化剂（环磷酰胺，美法仑）和脂质体阿霉素。这些药物也可以用于治疗骨髓瘤，而不需要添加新药（比如环磷酰胺/强的松）。
　　5、是否考虑过使用个体化，风险分层疗法？
　　“一名患者的风险状态确实会影响复发疗法的选择。标准风险患者可能只需要单药疗法。中度风险患者可能从硼替佐米疗法中获益。高危患者需要更加密集性的联合疗法来控制疾病。”
　　关于个体风险的阐明，Mikhael博士指出，高危患者复发发生迅速且更具侵袭性，对这些患者进行密切监测和快速治疗是很重要的。从首次诊断开始，风险因素可能会改变，因此应当对复发患者进行再评估。
　　除了风险层，还应当考虑一些其它患者因素，因为它们可能也会影响治疗选择，尤其是年龄，体能状态，肾功能衰竭，骨髓储量（之前的骨髓抑制），之前存在的神经病变和其它合并症，比如心脏病和糖尿病。
　　其它疗法
　　自体干细胞移植仍然是适合移植患者的一线护理疗法，尽管一些患者可能将移植延迟至复发。但是，二次自体干细胞移植作为挽救疗法治疗满足三个标准的患者也是可行的：（1）患者对首次自体干细胞移植发生缓解，（2）患者对首次自体干细胞移植耐受，（3）患者接受自体干细胞移植之后至少2年未发生疾病进展。当满足以上条件时，患者首次接受自体干细胞移植，预计可以达到无进展生存率50%-70%.
　　替代疗法包括异体骨髓移植和大剂量化学疗法。异体移植仍然存在争议，因为新药的可用性和治疗相关发病率和死亡率高。
　　只有患者达到4个要求才能进行异体移植。他们必须是年轻患者，患有基因型高危疾病，患有显性高危疾病（比如复发迅速），其它所有疗法治疗失败时移植不应作为孤注一掷的疗法。
　　大剂量化学疗法（比如DT-PACE[地塞米松，沙利度胺，顺铂，阿霉素，环磷酰胺，依托泊苷]）可能会产生50%的缓解率，尽管他们的寿命可能缩短。这种疗法最好作为决定性疗法或临床试验的桥梁。
　　Mikhael博士对新药的出现感到高兴，尤其是那些具有新的作用机制的新药。单克隆抗体，组蛋白去乙酰化酶抑制剂，免疫疗法和靶向新靶点的药物将扩展治疗范围，而且很有可能进一步改善骨髓瘤的生存期。