立足当下 着眼未来—— 浅谈糖化血红蛋白的前世今生

中国糖尿病的发病率迅猛发展且呈年轻化趋势^[1]。众所周知，糖尿病及其并发症会极大地降低患者的生活质量，给家庭和社会带来巨大的经济负担，如何早期筛查诊断进行较严格的血糖管理从而减少和延缓并发症的发生发展是当前我国社会各界广泛关注和需要共同解决的问题。糖化血红蛋白（HbA_1c）是目前国际公认的糖尿病血糖控制与监测的金标准，其临床应用还拓展至糖尿病诊断、慢性并发症的预测等方面，成为集多种功能为一体的复合指标^[2-4]。

糖化血红蛋白从“被发现”到“血糖监测”，再到“糖尿病诊断”，历时数十载，步步崎岖却又鼓舞人心。下面让我们一起来回顾糖化血红蛋白的前世今生。

一、什么是糖化血红蛋白？

糖化血红蛋白是红细胞中的血红蛋白与血清中的糖类相结合的产物。它是通过缓慢、持续及不可逆的糖化反应形成，其含量的多少取决于血糖浓度以及血糖与血红蛋白的接触时间，与抽血时间、患者是否空腹、是否使用胰岛素等因素无关。因此，糖化血红蛋白可以有效地反映糖尿病患者过去2～3个月内血糖控制的情况。糖化血红蛋白由HbA_1a (与磷酰葡萄糖结合)、HbA_1b (与果糖结合)、HbA_1c (与葡萄糖结合)组成，其中HbA_1c约占5/6，且结构稳定，是反映糖尿病患者血糖长期控制状况的良好指标^[5]。

二、糖化血红蛋白的起源与地位变化

自HbA_1c被发现至今 40多年间，经过全世界科学家和临床医师的反复探索、研究和实践，人们对HbA_1c应用的认识越来越深入和全面。

20世纪60年代末期塞缪尔·拉赫巴尔在一篇论文中首次描述了糖尿病患者中HbA_1c升高的现象^[6]。但在接下来的十几年里，HbA_1c并未得到广泛的关注，直至1976年HbA_1c才被认为可用于临床监测以反映糖尿病患者的血糖控制情况^[7]。1988年，美国糖尿病协会(ADA)推荐HbA_1c为糖尿病的常规监测项目^[8]。

也在同一时期，两个堪称里程碑式的糖尿病流行病调查——英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS) ^[9-11]和美国糖尿病控制与并发症研究（DCCT）^[12-13]分别从20世纪70年代和80年代起进行了近10年的研究，并均将HbA_1c作为糖尿病控制的一个重要指标。研究结论是一致的：在T1DM 和T2DM 患者中，HbA_1c水平均与临床结局密切相关，任何糖尿病相关终点事件发生率都随着HbA_1c增加而增加；而通过强化降糖治疗降低HbA_1c，可以有效地降低如视网膜病变、糖尿病肾病和神经病变等糖尿病并发症的发生风险（图1）^[12]。

图1 ：UKPDS 研究与DCCT 研究的部分结果

三、国际上实现HbA_1c标准化检测体系 & HbA_1c引发指南演变

在肯定HbA_1c的临床价值的同时，也发现HbA_1c实验室检测技术的多样性会导致其检测结果存在较大的差异，无法满足临床诊治的需求。随着国际临床化学与医学实验室联盟(IFCC)和美国临床化学协会(AACC) HbA_1c标准化工作的开展，实验室HbA_1c的检测质量得到了显著提升。IFCC 与美国糖尿病协会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF)等国际组织于2007 年达成了国际共识声明：实现了HbA_1c 测定的全球标准化 ^[14] ，即IFCC 参考系统是HbA_1c标准化的唯一有效系统；以IFCC（mmol／mol）和推断的NGSP（％）单位报告，使用IFCC-NGSP 转换方程。

2009年，ADA、欧洲糖尿病研究协会(EASD)和IDF共同组织国际专家委员会对HbA_1c是否可以被用作诊断糖尿病的方法进行了系统的证据回顾和讨论，最后一致同意推荐使用HbA_1c诊断糖尿病并发表了工作报告，引起了世界范围内相关领域专家的关注。紧随其后，HbA_1c作为糖尿病诊断的一种方法被写入ADA《2010年糖尿病诊疗指南》及同期发布的《糖尿病诊断和分类》，诊断界值为≥6.5%，并注明诊断试验应在采用美国国家糖化血红蛋白标准化项目(NGSP)认证并根据DCCT检测标准化的方法的实验室进行^[15]。2019年，基于系列新的研究数据，ADA指南将糖尿病诊断标准增加为：单份血样的HbA_1c和空腹血糖(FPG)两项检测结果可作为糖尿病诊断的充足证据，即空腹血糖≥7.0 mmol/L 或 OGTT 2h血糖≥11.1 mmol/L 或 HbA_1c≥6.5% 或 有典型高血糖症状或高血糖危象的患者，随机血糖≥11.1mmol/L；如无明确的高血糖，诊断需要同一样本两种检测结果均达到诊断切点，或两次不同样本的检测结果均达到诊断切点^[16]。

四、持续血糖监测（CGM）与糖化血红蛋白（HbA_1c）之争

随着持续血糖监测技术（CGM ）的逐渐成熟，葡萄糖目标范围内时间（TIR ）等新指标越来越受到重视，HbA_1c的地位也受到了挑战。

HbA_1c是评价长期血糖控制的“金标准”，但仅凭这一指标尚不足以满足血糖管理的全部需求。HbA_1c反映既往2~3个月的平均血糖水平，因而难以反映血糖波动及低血糖信息。CGM技术和报告提供了包括TIR以及餐后血糖、低血糖、血糖波动等以患者为中心的全方位血糖管理参数，弥补了HbA_1c的局限性，但也存在着价格昂贵、精度不足、在血糖水平较低时准确度差、不同的传感器之间变异性大、缺乏与长期结局之间的相关性证据等诸多缺陷，并不能够替代HbA_1c^[17]。因此，2020 ADA 糖尿病流行病学杰出贡献奖获得者Kelly West也提出，自我血糖监测(SMBG) 或CGM不能替代HbA_1c，两者应协同应用，相互补充，在临床中联合使用评估血糖控制情况^[17]。

五、HbA_1c在中国

我国对HbA_1c临床意义的认识和标准化工作均晚于欧美国家。通过近十年来不断加速，成绩有目共睹。2010 年，中华医学会检验分会发布了《糖尿病诊断治疗中实验室检测项目的应用建议》^[18]，建议检测HbA_1c应采用可溯源到IFCC推荐方法或NGSP认可的检测系统，结果报告可采用IFCC的方法或从NGSP方法导出。同年3 月，由中华医学会科普部牵头启动了《中国糖化血红蛋白教育计划》^[18]，主要目标是促进HbA_1c检测方法的标准化，促进HbA_1c在我国糖尿病管理中的广泛和正确使用。经过多年的努力，成熟且规范的全国糖化血红蛋白室间质量评价（EQA）计划工作平台和完整的参考系统已基本成型^[19]，临床实验室的HbA_1c总体检测质量水平显著提高，但各地区差别仍较大。

2018 年中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》^[20]仍未正式采纳HbA_1c诊断糖尿病，但推荐：对于采用标准化检测方法并有严格质量控制的医院，可以开展用HbA_1c作为糖尿病诊断及诊断标准的探索研究。为进一步推进我国HbA_1c检测的标准化、提高检验结果的一致性，中国糖化血红蛋白一致性计划于2019年正式启动（图2）^[21]。

图2 ：我国HbA_1c检测标准化工作进展

综上所述，慢性高血糖是糖尿病的显著特点，反映长期高血糖的指标HbA_1c因提供了更准确的关于疾病存在和严重程度的信息，已从单一的血糖监测指标延伸至糖尿病的预测、筛查、诊断等各个方面。目前，国际上已建立HbA_1c标准化检测体系，国内加速启动中国糖化血红蛋白一致性计划，以提升国内更多实验室HbA_1c的检测质量并尽快纳入我国糖尿病诊疗指南管理，助力健康中国2030糖尿病专项防治行动目标的实现。

路漫漫，行则将至；行不辍，则未来可期！

参考文献：

1. 殷慧慧等. 中国全科医学, 2020(15).

2. 包玉倩.中华糖尿病杂志. 2013, 5(1): 11-14.

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4. 纪立农. 中华糖尿病杂志. 2010, 2(2): 81-83.

5. 苏青.中华糖尿病杂志. 2020,12(1):13-16.

6. Clin. Chim. Acta, 22 (1968)296-298.

7. Ronald J et al.N Ebgl J Med 295:417-420,1976.

8. 郑少雄.国际内分泌代谢杂志. 2007(6).

9. UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53. 2.Holman RR, et al.

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11. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet,1998, 352(9131):837⁃853.

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13. McCance DR, et al.BMJ . 1994 May 21;308(6940):1323-8.

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15. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010[J]. Diabetes Care, 2010, 33(Suppl 1):S11-S61.

16. American, Diabetes, Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2019.[J]. Diabetes Care, 2019.

17. 2020 ADA The Epidemiology of Hemoglobin A1C-Informing Medical Practice.

18. 居漪,等.中华检验医学杂志.2018;41(11):804-807.

19. 张传宝, 张天娇. 中华检验医学杂志. 2018, 41(011):797-799.

20. 中国2型糖尿病防治指南（2017版）.

21. 中华医学会糖尿病学分会官网（http://cdschina.org/cn/inchina.aspx）.