儿童用药不简单，相互作用需谨慎

如何给儿童用药一直以来都是个难题，需要考虑剂量、毒性、对儿童生长发育的影响等等因素。而药物间的相互作用也不容忽视。近日Pediatric上的一篇病例分享就通过一名八岁小孩的INR变化情况，分析了达菲与华法林的关系，让我们来一探究竟。

病例

本文中的患儿是一名八岁的左心发育不全综合征患者。这个可怜的孩子在出生后就被查出有严重的二尖瓣狭窄以及主动脉瓣发育不全。在三岁半的时候进行了Fontan类的单心室矫治手术，手术过程和术后恢复都很好。孩子六岁左右检查时在上腔静脉发现了一个小的活动性血栓，于是开始了服用华法林的治疗。目标的INR需要控制在1.5-2.5之间。过去的一年里，他一直服用3.5mg(0.17mg/kg)/天的华法林，INR稳定控制在目标范围内。

图1. 在达菲治疗周期附近时间，华法林的剂量及INR值的变化情况。

直到去年冬天，孩子因为流感且症状较重入院，并进行了5天的口服达菲治疗。在用药的第三天，孩子的INR就升高至3.33，第四天则高达4.78，心内科研究后决定将华法林用量下调至2mg/天。在完成5天的达菲治疗之后，患儿情况稳定下来并出院了，而出院两天后的INR检查则达到了惊人的7.46。于是孩子暂停了2天华法林的服用，2天后INR迅速降至1.91，于是患儿又恢复了原始的华法林剂量，INR也回到正轨。

达菲与华法林的“热血”碰撞

这个孩子是幸运的，尽管INR升高至3倍以上，他也并没有经历流血事件的发生，而这个风险其实是很大的。达菲与华法林的相互作用并不仅见于此例，在一项韩国的回顾性研究中，15名同样使用华法林的流感患者中有7人在服用达菲10天后出现了2.5倍以上的INR升高，3人经历了出血事件。

研究表明，单纯的从达菲本身的药理作用等方面并不能解释INR的升高。而在另外一项对于20名未患流感的成人的研究中，达菲与华法林的合用则没有表现出明显的影响。

那么，流感在是不是这一相互作用的必要条件呢？又或者是否是流感本身对于INR或华法林会产生影响？目前还没有一个确切的答案。就目前获得的达菲—华法林相互作用数据来看，可能存在部分人从基因上容易受到这一相互作用的影响。

作用机制尚未明确，有待深入研究

对于这一相互作用究竟是如何发生的，科学家们表现出了浓厚的兴趣。他们对于达菲和华法林的作用途径从药代动力学和药效动力学两方面进行了许多的研究。在药代动力学方面，无论是从吸收还是肝脏代谢方面，都没有充足的证据表明，达菲会对华法林产生明显的影响。在药效动力学方面，则发现达菲会影响维生素K1的吸收，而已有的许多证据表明维生素K激活的改变会对于华法林的作用剂量产生影响。这可能会是以后研究这一相互作用的重点内容。

虽然目前达菲—华法林相互作用的具体机制还不甚清楚，但是各方面的研究均表明了这两种药的相互作用确实存在。所以，当我们再遇见达菲—华法林联合使用的患儿时，需要更加小心，密切的关注其INR的变化，警惕出血事件的发生。

参考文献

Oseltamivir-Warfarin Interaction in Hypoplastic Left Heart Syndrome: Case Report and Review；Jonathan Wagner and Susan M. Abdel-Rahman.

Pediatrics 2015;135;e1333; originally published online April 27, 2015; DOI: 10.1542/peds.2014-2578