GH/IGF－1与骨质疏松的研究进展



骨质疏松症是一种系统性骨病，其特征为全身骨量及骨组织结构发生变化，易引起骨折。在老年人群中更为多见，是导致老年人致残的主要原因之一。人体的骨密度很大程度上由骨再建活性决定，同时也取决于骨再建周期内骨吸收和骨形成之间的平衡。骨质疏松与多种因子有关，其中生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF－1)在骨骼生长发育过程中扮演重要角色。GH/IGF－1在调节骨代谢中的机制及相关通路也成为学者们研究的热点，对于防治骨质疏松症有着重要意义。



GH/IGF－1轴

GH是由腺垂体分泌的多肽激素，对于肝、肾、肌肉等多种组织具有直接作用，对于神经系统和骨也有调节作用。GH在生长期可通过直接和间接途径调节靶细胞促进骺软骨生成，促进骨、软骨等其他组织合成并加速合成代谢的进程。许多中枢和外周因子都可以调控GH的分泌，如生长激素释放因子、生长抑素等。机体多种组织器官可以合成分泌IGF－1，但最主要的器官是肝脏，约合成血液中80%的IGF－1。

另外，骨组织中也存在丰富的IGF－1，细胞周期的进展。跨膜生长激素受体(GHR)是调节生长活动和生理功能改变的主要效应器，GH可以通过与细胞表面的GHR结合，发挥生物学效应。GH的生物学行为通过两种不同的依赖和非依赖途径起作用，一种为直接通过结合GHR，另一种是诱导IGF－1的分泌，血液循环中IGF－1的含量受到GH水平的调控。血液循环中的IGF－1主要由肝脏分泌，但是它的表达却分布在所有组织中，暗示局部IGF－1的自分泌和旁分泌可能是控制组织生长的主要机制。

IGF－1的调节系统主要包含IGF－1，IGF－II，IGF受体和6个结合蛋白(IGFBP1－6)，其中IGFBP－3是循环中的主要结合蛋白，与IGF关系最为密切，可以自由调节IGF的浓度。循环中的GH和IGF－1的含量负反馈调节GH的合成及分泌，GH和IGF－1彼此间相互调节形成GH/IGF－1轴，在骨代谢方面调节作用显著。

GH/IGF－1与骨质疏松的关系

GH/IGF与成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)

骨的更新代谢是骨吸收和骨形成动态平衡的结果。破骨细胞的回收是吸收过程的开始，此时成骨细胞也很活跃，完成新老交替过程。OB和OC表面都有GH/IGF受体，在生理剂量范围内直接作用于细胞，促进细胞增殖和分化。当GH/IGF调节紊乱时，OB和OC之间的平衡也打破，是导致骨质疏松的重要原因之一。

骨吸收与骨形成平衡过程中，IGF－1起到关键作用。骨吸收时，破骨细胞产生IGF－1，刺激新骨形成。另外，IGF－1还有抑制成骨细胞凋亡的作用。骨形成时，IGF－1与IGFBP合成分泌增加，IGF－1和成骨细胞表面受体结合后，使胶原蛋白合成增加，同时抑制破骨细胞中胶原酶的产生，IGF－1还可酸化骨原细胞和

骨基质，利于骨矿化沉积。GH对骨吸收的作用和骨形成不同，有着更为深远的独立刺激作用。GH在OB中可以刺激TNF－a、IL－1等因子的产生，而这些促炎因子能够促进破骨细胞生成。IGF－1可以通过稳定b－连环蛋白减少OB凋亡，并促进其生成。OC表面也存在IGF－1受体，IGF－1可以直接作用于OC。IGF－1还可以通过诱导RANK－L合成，促进OC的产生。这种方式也可能解释IGF－1在骨吸收中的作用，但是在这个过程中GH始终参与并诱导骨保护蛋白对抗IGF－1引起的骨吸收作用。

GH/IGF－1与骨代谢

GH和IGF生理功能存在联系又有着区别，在软骨细胞中，GH促进软骨前体细胞的形成，而IGF－1在之后细胞成熟阶段起作用。GH是脂肪和软骨组织祖细胞的主要刺激因子，而IGF－1在随后增殖中发挥生物学功能。IGF－1在成骨细胞的活性主要由GH和IGFBP－3来调节。IGF－1在促进细胞分化方面是不能替代GH的，但是其选择性的有丝分裂功能可以促进细胞增殖。所以，GH和IGF－1各自有独立的不同的功能，但其联合效应可以促进组织生长。事实上，IGF－1应用于GH抵抗综合征患者十分奏效，但是效果却没那么明显，这是由于缺乏GH诱导的IGHBP－3。

从生理学角度，GH和IGF－1可以维持骨密度，被认为是合成代谢因子。当GH分泌减少伴随IGF－1表达水平下降时，表现为骨密度减少，皮质骨含量下降，最终导致骨质疏松。IGF－1主要通过影响长骨，保护骨小梁的完整，维持骨密度，从而在骨骼发育过程中扮演重要角色。研究表明血清中IGF－1的水平下降与骨折的发生率密切相关，IGF－1的水平可以作为骨折风险评估的指标。在IGF－1缺乏的患儿中，表现为骨发育畸形，骨矿化延迟，软骨细胞增殖减少，凋亡率提高。

另外，其他因素如年龄、甲状腺激素、性激素也影响GH的含量。Jorgensen等研究表明，伴随年龄增长，体内GH分泌呈下降趋势，骨的更新速率和骨密度明显降低。甲状腺激素(TH)生理功能为促进蛋白质合成，尤其在肝脏、骨骼中作用显著，并且在生长发育期，TH调节GH最为明显。XingW等研究在小鼠TH基因敲除后血液中IGF－1的含量，发现其与正常相比减少过半，并且在肝脏和骨骼中IGF－1的表达也相应下调。性激素也参与骨代谢过程，对于骨生成和骨密度维持起关键作用。成骨细胞表面有雌激素和雄激素受体，性激素与之结合刺激IGF－1的合成，加速GH的释放频率。血清中IGF－1伴随年龄变化，而不断降低，在年轻女性中的含量高于年轻男性，而在老龄女性中含量却低于老龄男性，这也暗示出性激素在其中也起到关键作用。

值得注意的是，当机体内GH/IGF－1水平过高时，可能会引起肢端肥大症。患者与正常人相比，骨小梁的结构与生物机械特性有较大差异，骨质疏松和骨折的风险明显加大。Wassenaar等随访肢端肥大症患者7年得出相同结论，同时指出骨密度是骨折风险的独立因素。

细胞内信号通路

GHR系统通过januskinase(JAK)和activatoroftranscription(STAT)信号转导途径起作用。GHR的活性与JAK2密切相关，当JAK被GH激活后，磷酸化的STATs－1，－3，－5a，5b酪氨酸成为主要靶点，此时STAT蛋白改变结合位点，与特异性DNA序列结合。另外，通过suppressionofcytokinesignaling(SOCS)蛋白也可以控制GH信号通路。这些蛋白在骨骼生长发育过程中都起到调控作用，其中SOCS－2蛋白在软骨细胞中下调GH/IGF－1信号通路作用最为明显。IGF－1与其相应受体结合后，使得酪氨酸蛋白酶(TPK)激活，胰岛素受体底物－1(IRS－1)磷酸化，最终完成调节细胞代谢的整个过程。

IGF－1在成骨细胞中不仅受GH的调节，还有其他因子，并且在多个水平受到调控。甲状旁腺激素(PHT)，前列腺素－2(PE－2)可以通过CAMP信号通路，下调IGF－1mRNA的水平。间断的PHT也可通过IGH－1依赖机制促进成骨细胞分化，而持续的PHT通过RANKL途径促进破骨细胞产生。

GH/IGF－1的治疗作用

1990年，Rudman等首次报道GH对于老年人骨质疏松的治疗作用，发现GH治疗组IGF－1和腰椎骨密度的水平均比对照组增加，从而引起GH治疗骨质疏松的广泛研究。Vestergaard等报道中老年人群中80%骨折与骨质疏松有明显关系。在骨折的愈合过程中，最初是原始骨痂形成，其内部为编织骨。随后发生软骨内骨化，骨密度加强完成塑型过程，在这期间多种细胞内调节因子参与，如骨形态发生蛋白，白介素，转化生长因子，但是这些因子由于难于到达骨折位点，往往需局部应用。

GH/IGF－1是骨生长的关键调节因子，显著提高骨吸收和骨形成，应用于骨折患者可以促进骨愈合，快速恢复，对于骨质疏松效果显著。GH促进骨形成和成熟，而且不破坏骨痂的结构。Iglesias等应用GH和IGF－1于小鼠骨质疏松模型，其效应为促进增长。对于GH分泌缺乏所导致的骨质疏松患者，给予适宜剂量GH或IGF－1进行治疗，结果表明患者骨密度增加，症状明显好转。

Yang等在GH治疗髋骨骨折时，显示在短期内IGF－1水平显著提高，而长期水平并没有显著差异，其详细机制有待于进一步研究。近年来，伴随蛋白组学和基因组学的进展，GH/IGF－1在骨质疏松中的作用日趋完善，但其通路及相关机制仍没有研究透彻。应用GH/IGF－1治疗骨质疏松，前景巨大，已经取得部分成就，但仍有许多问题有待进一步研究，如治疗的最佳剂量，不良反应的程度等。总之，研究GH/IGF－1与骨质疏松的关系，为治疗骨质疏松提供了新的思路。

来源：中国矫形外科杂志2015年3月第23卷第5期