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GH/IGF-1与骨质疏松的研究进展

2015-04-11 01:16
来源:中国矫形外科杂志   作者:哈尔滨医科大学附属第一医院 金昊

骨质疏松症是一种系统性骨病,其特征为全身骨量及骨组织结构发生变化,易引起骨折。在老年人群中更为多见,是导致老年人致残的主要原因之一。人体的骨密度很大程度上由骨再建活性决定,同时也取决于骨再建周期内骨吸收和骨形成之间的平衡。骨质疏松与多种因子有关,其中生长激素(GH)和胰岛素样生长因子(IGF-1)在骨骼生长发育过程中扮演重要角色。GH/IGF-1在调节骨代谢中的机制及相关通路也成为学者们研究的热点,对于防治骨质疏松症有着重要意义。


GH/IGF-1轴


GH是由腺垂体分泌的多肽激素,对于肝、肾、肌肉等多种组织具有直接作用,对于神经系统和骨也有调节作用。GH在生长期可通过直接和间接途径调节靶细胞促进骺软骨生成,促进骨、软骨等其他组织合成并加速合成代谢的进程。许多中枢和外周因子都可以调控GH的分泌,如生长激素释放因子、生长抑素等。机体多种组织器官可以合成分泌IGF-1,但最主要的器官是肝脏,约合成血液中80%的IGF-1。


另外,骨组织中也存在丰富的IGF-1,细胞周期的进展。跨膜生长激素受体(GHR)是调节生长活动和生理功能改变的主要效应器,GH可以通过与细胞表面的GHR结合,发挥生物学效应。GH的生物学行为通过两种不同的依赖和非依赖途径起作用,一种为直接通过结合GHR,另一种是诱导IGF-1的分泌,血液循环中IGF-1的含量受到GH水平的调控。血液循环中的IGF-1主要由肝脏分泌,但是它的表达却分布在所有组织中,暗示局部IGF-1的自分泌和旁分泌可能是控制组织生长的主要机制。


IGF-1的调节系统主要包含IGF-1,IGF-II,IGF受体和6个结合蛋白(IGFBP1-6),其中IGFBP-3是循环中的主要结合蛋白,与IGF关系最为密切,可以自由调节IGF的浓度。循环中的GH和IGF-1的含量负反馈调节GH的合成及分泌,GH和IGF-1彼此间相互调节形成GH/IGF-1轴,在骨代谢方面调节作用显著。


GH/IGF-1与骨质疏松的关系


GH/IGF与成骨细胞(OB)和破骨细胞(OC)


骨的更新代谢是骨吸收和骨形成动态平衡的结果。破骨细胞的回收是吸收过程的开始,此时成骨细胞也很活跃,完成新老交替过程。OB和OC表面都有GH/IGF受体,在生理剂量范围内直接作用于细胞,促进细胞增殖和分化。当GH/IGF调节紊乱时,OB和OC之间的平衡也打破,是导致骨质疏松的重要原因之一。


骨吸收与骨形成平衡过程中,IGF-1起到关键作用。骨吸收时,破骨细胞产生IGF-1,刺激新骨形成。另外,IGF-1还有抑制成骨细胞凋亡的作用。骨形成时,IGF-1与IGFBP合成分泌增加,IGF-1和成骨细胞表面受体结合后,使胶原蛋白合成增加,同时抑制破骨细胞中胶原酶的产生,IGF-1还可酸化骨原细胞和


骨基质,利于骨矿化沉积。GH对骨吸收的作用和骨形成不同,有着更为深远的独立刺激作用。GH在OB中可以刺激TNF-a、IL-1等因子的产生,而这些促炎因子能够促进破骨细胞生成。IGF-1可以通过稳定b-连环蛋白减少OB凋亡,并促进其生成。OC表面也存在IGF-1受体,IGF-1可以直接作用于OC。IGF-1还可以通过诱导RANK-L合成,促进OC的产生。这种方式也可能解释IGF-1在骨吸收中的作用,但是在这个过程中GH始终参与并诱导骨保护蛋白对抗IGF-1引起的骨吸收作用。


GH/IGF-1与骨代谢


GH和IGF生理功能存在联系又有着区别,在软骨细胞中,GH促进软骨前体细胞的形成,而IGF-1在之后细胞成熟阶段起作用。GH是脂肪和软骨组织祖细胞的主要刺激因子,而IGF-1在随后增殖中发挥生物学功能。IGF-1在成骨细胞的活性主要由GH和IGFBP-3来调节。IGF-1在促进细胞分化方面是不能替代GH的,但是其选择性的有丝分裂功能可以促进细胞增殖。所以,GH和IGF-1各自有独立的不同的功能,但其联合效应可以促进组织生长。事实上,IGF-1应用于GH抵抗综合征患者十分奏效,但是效果却没那么明显,这是由于缺乏GH诱导的IGHBP-3。


从生理学角度,GH和IGF-1可以维持骨密度,被认为是合成代谢因子。当GH分泌减少伴随IGF-1表达水平下降时,表现为骨密度减少,皮质骨含量下降,最终导致骨质疏松。IGF-1主要通过影响长骨,保护骨小梁的完整,维持骨密度,从而在骨骼发育过程中扮演重要角色。研究表明血清中IGF-1的水平下降与骨折的发生率密切相关,IGF-1的水平可以作为骨折风险评估的指标。在IGF-1缺乏的患儿中,表现为骨发育畸形,骨矿化延迟,软骨细胞增殖减少,凋亡率提高。


另外,其他因素如年龄、甲状腺激素、性激素也影响GH的含量。Jorgensen等研究表明,伴随年龄增长,体内GH分泌呈下降趋势,骨的更新速率和骨密度明显降低。甲状腺激素(TH)生理功能为促进蛋白质合成,尤其在肝脏、骨骼中作用显著,并且在生长发育期,TH调节GH最为明显。XingW等研究在小鼠TH基因敲除后血液中IGF-1的含量,发现其与正常相比减少过半,并且在肝脏和骨骼中IGF-1的表达也相应下调。性激素也参与骨代谢过程,对于骨生成和骨密度维持起关键作用。成骨细胞表面有雌激素和雄激素受体,性激素与之结合刺激IGF-1的合成,加速GH的释放频率。血清中IGF-1伴随年龄变化,而不断降低,在年轻女性中的含量高于年轻男性,而在老龄女性中含量却低于老龄男性,这也暗示出性激素在其中也起到关键作用。


值得注意的是,当机体内GH/IGF-1水平过高时,可能会引起肢端肥大症。患者与正常人相比,骨小梁的结构与生物机械特性有较大差异,骨质疏松和骨折的风险明显加大。Wassenaar等随访肢端肥大症患者7年得出相同结论,同时指出骨密度是骨折风险的独立因素。



细胞内信号通路


GHR系统通过januskinase(JAK)和activatoroftranscription(STAT)信号转导途径起作用。GHR的活性与JAK2密切相关,当JAK被GH激活后,磷酸化的STATs-1,-3,-5a,5b酪氨酸成为主要靶点,此时STAT蛋白改变结合位点,与特异性DNA序列结合。另外,通过suppressionofcytokinesignaling(SOCS)蛋白也可以控制GH信号通路。这些蛋白在骨骼生长发育过程中都起到调控作用,其中SOCS-2蛋白在软骨细胞中下调GH/IGF-1信号通路作用最为明显。IGF-1与其相应受体结合后,使得酪氨酸蛋白酶(TPK)激活,胰岛素受体底物-1(IRS-1)磷酸化,最终完成调节细胞代谢的整个过程。


IGF-1在成骨细胞中不仅受GH的调节,还有其他因子,并且在多个水平受到调控。甲状旁腺激素(PHT),前列腺素-2(PE-2)可以通过CAMP信号通路,下调IGF-1mRNA的水平。间断的PHT也可通过IGH-1依赖机制促进成骨细胞分化,而持续的PHT通过RANKL途径促进破骨细胞产生。


GH/IGF-1的治疗作用


1990年,Rudman等首次报道GH对于老年人骨质疏松的治疗作用,发现GH治疗组IGF-1和腰椎骨密度的水平均比对照组增加,从而引起GH治疗骨质疏松的广泛研究。Vestergaard等报道中老年人群中80%骨折与骨质疏松有明显关系。在骨折的愈合过程中,最初是原始骨痂形成,其内部为编织骨。随后发生软骨内骨化,骨密度加强完成塑型过程,在这期间多种细胞内调节因子参与,如骨形态发生蛋白,白介素,转化生长因子,但是这些因子由于难于到达骨折位点,往往需局部应用。


GH/IGF-1是骨生长的关键调节因子,显著提高骨吸收和骨形成,应用于骨折患者可以促进骨愈合,快速恢复,对于骨质疏松效果显著。GH促进骨形成和成熟,而且不破坏骨痂的结构。Iglesias等应用GH和IGF-1于小鼠骨质疏松模型,其效应为促进增长。对于GH分泌缺乏所导致的骨质疏松患者,给予适宜剂量GH或IGF-1进行治疗,结果表明患者骨密度增加,症状明显好转。


Yang等在GH治疗髋骨骨折时,显示在短期内IGF-1水平显著提高,而长期水平并没有显著差异,其详细机制有待于进一步研究。近年来,伴随蛋白组学和基因组学的进展,GH/IGF-1在骨质疏松中的作用日趋完善,但其通路及相关机制仍没有研究透彻。应用GH/IGF-1治疗骨质疏松,前景巨大,已经取得部分成就,但仍有许多问题有待进一步研究,如治疗的最佳剂量,不良反应的程度等。总之,研究GH/IGF-1与骨质疏松的关系,为治疗骨质疏松提供了新的思路。

来源:中国矫形外科杂志2015年3月第23卷第5期


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