晚期肺癌初始治疗最佳选择

肺癌一线治疗考虑因素包括：①组织学诊断；②组织是否可获得以用于特别研究（>EGFR 突变 EML4-ALK、其他）；③最佳化疗；④靶向疗法的作用（抗血管生成、抗EGFR）；⑤基因分型驱动疗法（genotypically driven therapy）。晚期肺癌个性化治疗（personalized  therapy）基于多种因素：包括肿瘤特征（组织学检测、分子检测）、患者临床特征。

表1. NSCLC治疗路径2015——根据组织学亚型选择一线治疗（NCCN指南 2012 V2.）

备注：已证实顺铂或卡铂联合任何以下药物有效：紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊甙、长春花碱、培美曲塞。如果顺铂耐受，使用卡铂双药化疗。

贝伐珠单抗　

在晚期非鳞癌肺癌抗血管生成治疗方面，E4599和AVAiL两项Ⅲ期临床试验证明了一线贝伐珠单抗的获益，贝伐珠单抗联合标准化疗方案可以提高肿瘤的缓解率，延长PFS和OS。

对于贝伐珠单抗和抗凝血剂（anticoagulant)，Ⅲ期和注册试验研究显示抗凝治疗不增加≤3级肺咳血发生率。Tsao推荐抗凝治疗：安全使用阿司匹林、抗血小板治疗、低分子量肝素（依诺肝素、达肝素钠）；个人避免使用华法林，因其效果比其他抗凝血剂更难控制，如果使用，保持INR（国际标准化比值）≤2。

晚期NSCLC维持治疗　

最近关于贝伐珠单抗+培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞NSCLC的试验有AVAPERL（一线贝伐珠单抗+顺铂+培美曲塞，之后维持治疗贝伐珠单抗+培美曲塞vs. 贝伐珠单抗）、PointBreak（一线贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞，之后贝伐珠单抗+培美曲塞维持；或一线贝伐珠单抗+卡铂+多西他赛，之后贝伐珠单抗维持）。AVAPERL证明贝伐珠单抗+培美曲塞可延长NSCLC总生存。PointBreak的研究没有达到主要终点。正在进行的研究ECOG 5508将回答AVAPERL研究设计未能回答的问题，ECOG 5508试验入组者为IIIB/IV的非鳞NSCLC，主要终点为OS，培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗一线化疗4周期后，分为贝伐珠单抗维持vs.培美曲塞维持vs.培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗三组，试验正在进行。

表2. 晚期NSCLC维持治疗总结

化疗个性化-为恰当的患者选择恰当的药物。Socinski 2012年发表在JCO上的Ⅲ期研究显示，对于晚期非小细胞肺癌患者，白蛋白结合型紫杉醇（nab-PC）方案的疗效要优于溶剂型紫杉醇（sb-PC）。

晚期NSCLC靶向治疗　

SQUIRE研究则比较了吉西他滨/顺铂+EGFR单抗Necitumumab（Gem-Cis+Neci）与单纯吉西他滨/顺铂（Gem-Cis）一线治疗IV期鳞状NSCLC的疗效，OS显著改善，联合组安全性也可接受。FLEX研究证实化疗联合西妥昔单抗后可显著延长OS。研究已经证实EGFR-TKIs和ALK抑制剂的疗效优于化疗。2014年ASCO年会Kato的口头报告显示，对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，厄洛替尼+贝伐珠单抗一线治疗明显比单独的厄洛替尼带来更长的PFS。

表3.一线EGFR TKI治疗EGFR突变阳性患者的随机试验

目前研究者正在寻找生物标志物以协助肺癌治疗方法选择。选择一线治疗时候需要考虑的因素：①活检和再次活检；②经验疗法 vs. 等待活检结果；③诱导治疗中途获得活检结果；④临床试验；⑤质量和数量；⑥患者偏好；⑦姑息疗法-早启动；⑧照护者压力。

报告结束后Govindan教授接受记者的采访　

Q：晚期肺癌如何选择最佳初始治疗？

Govindan教授：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）目前有多种治疗选择。首要问题是，应根据组织学检测结果确认其为鳞状细胞癌还是非鳞状细胞癌，非小细胞癌还是小细胞癌。也对肿瘤进行基因分型，以确定具体的基因变化。

对于肺鳞癌患者，我认为最好采用铂类化疗。紫杉醇+卡铂、吉西他滨+卡铂，长春瑞滨+顺铂、白蛋白结合紫杉醇+卡铂是常见方案，效果较好。对于体能状况差的患者，则长春瑞滨单药化疗，对这些患者我不会给予维持治疗。

对于非鳞状NSCLC，最佳方案组合仍然是铂类为基础的化疗方案。在美国我们常使用培美曲塞+卡铂方案。其他选项包括紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗。一些医生使用多西紫杉醇+卡铂，或白蛋白结合紫杉醇+卡铂。培美曲塞和卡铂一般不用于治疗鳞状细胞NSCLC，却是非鳞状NSCLC的常用方案，差别很大。约20％的美国肺癌医生使用贝伐珠单抗，通常与紫杉醇和卡铂联合用药，有时与培美曲塞、卡铂联用。前瞻性数据显示，这些方案的耐受性良好。紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗优于单纯紫杉醇+卡铂。培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗似乎并不优于紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗方案，但的确是美国常用的方案之一。培美曲塞维持治疗已成为转移性非鳞状NSCLC的标准治疗。

特定突变患者有不同的治疗方法，EGFR敏感突变（如19号外显子缺失）患者有各种各样的选择，在美国和世界其他地区可选用吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼，而中国也许是埃克替尼。根据随机研究，EGFR TKIs相比单纯化疗似乎可产生2-3倍的肿瘤缓解率，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ALK抑制剂的效果也是一样，克唑替尼治疗ALK阳性患者似乎比化疗更好。希望未来能有多个生物标记物以协助选择治疗方法。

Q：“精准医学”最近是一个热门话题，何为精准医学，如何实现晚期肺癌精准治疗？

Govindan教授：癌症是一种基因组疾病。基因变异决定癌症起源和癌症发展。如果我们能找到哪些具体改变导致了肿瘤发生发展，并针对这些改变进行治疗，这就是最终策略。在我看来，这是精准医学的定义。

十位肺腺癌患者可能有一样的显微镜检查结果，但每个人的致癌驱动基因不同。有些可能是EGFR突变，有些可能是ALK重排；有些可能是KRAS突变。针对这些基因改变研发出具体治疗方式。化疗这种经验性治疗有用，但有一定限度。现在，我们正在冥思苦想用免疫疗法治疗基因突变患者。我猜想，未来几年我们将研发出基于基因组遗传改变的定制癌症疫苗，这将成为精准医学的代表。