《细胞》：中药中发现超级减肥药

雷公藤为卫矛科、雷公藤属植物雷公藤的根，藤本灌木，主产于福建、浙江、安徽、河南等地。生于背阴多湿的山坡、山谷、溪边灌木丛中。喜阴凉山坡，以偏酸、土层深厚砂质土或黄壤土最宜生长。味苦、辛，性凉，大毒。归肝、肾经。功效祛风除湿、通络止痛、消肿止痛、解毒杀虫。用于湿热结节、癌瘤积毒，临床上用其治疗麻风反应、类风湿性关节炎等，有抗肿瘤、抗炎等作用。但其有大毒，应须谨慎。

关于雷公藤的现代医学研究中，比较多的内容是将该药物和提取物作为免疫抑制剂进行研究，因为对类风湿关节炎的治疗作用比较明显，可能主要是通过抑制免疫反应发挥作用。最新来自哈佛大学的研究是通过大规模药物筛选的办法，利用瘦素和内质网应激共同反应基因钓到雷公藤红素，才进行的深入研究，发现这种分子不仅能有效高比例减肥，而且对肥胖导致的代谢紊乱具有很好的纠正作用。

一、瘦素不能减肥原因是受体不作为

道格科曼（Douglas L. Coleman）教授生于1931年，美国杰克逊实验室的科学家，1954年科曼在McMaster大学获得学士学位，1958年在Wisconsin获得博士学位，1998年成为美国科学院院士。2009年因发现瘦素和瘦素在调节体重和人类脂肪组织中的重要作用与美国纽约洛克菲勒大学Marilyn M Simpson讲座教授杰弗瑞弗里德曼（ Jeffrey M Friedman，1954年生）一起获得邵逸夫奖。2010年，他们再获被誉为美国诺贝尔奖的拉斯克奖。

瘦素的研究得宜于对一种特殊小鼠的研究，1950年杰克逊实验室在自然繁殖小鼠中筛选到一种基因缺陷肥胖鼠。这种小鼠特点是特别胖，吃东西狼吞虎咽，类似人类的二型糖尿病。科曼就是在研究这些胖小鼠过程中提出的假说：基因决定体重。可贵的是，早在70年代他就把该基因定位于第6号染色体，虽然一直未鉴定出该基因，但给后来的研究奠定了重要的基础。最后经过反复传代，该实验室纯化出两个纯种的品系，一个是“ob”缺乏瘦素基因，另一个是db缺乏瘦素受体基因，给ob注射瘦素后，这些胖鼠体重可恢复正常。在科曼假说的指引下，1994年分子遗传学家弗里德曼克隆出小鼠和人的瘦素基因，曾叫OB蛋白，被命名为leptin，是源自希腊语leptos瘦，苗条的意思，用实验证据证明了科曼多年前提出的假说。该基因主要功能是对能量平衡及体重进行调节，是人类最重要的脂肪来源的激素，基因位于人类第6号染色体上。

如果身体制造和储存过量脂肪组织，血液中瘦素水平也随之上升到更高的水平。大量瘦素分子意味着对瘦素受体持久和高强度刺激，为实现新的平衡，机体面对持续刺激的一个习惯策略是逐渐下调这种反应强度。对肥胖导致的高瘦素水平分泌，机体逐渐产生“瘦素抵抗”，就是逐渐下调受体对瘦素的反应强度。结果是虽然体内瘦素分子很多，但是瘦素的效应逐渐降低。当出现“瘦素抵抗”时，由于体内并不缺乏瘦素，补充瘦素就不可能发挥任何减肥的效果。相。1994年瘦素和瘦素受体的发现，迅速引起产业资本的极大关注，并投入大量经费开发瘦素减肥药物，但是最终在临床研究中没有获得预期结果，相继失败，研究瘦素药物失败表面上是意外，又是一种必然的结果。

在瘦素分子临床试验失败、“瘦素抵抗”被发现之后，科学家们和药物开发者们并没有放弃对瘦素的努力。许多科学家继续研究瘦素抵抗的机理，以期能够根据这些机理设计出逆转瘦素抵抗、使肥胖症患者重返健康的方法。目前有数个“瘦素增敏药物”在制药公司的研发和临床管道中被检验，药物开发者们也期待通过增加患者对瘦素的敏感性，瘦素疗法能够起到有效的治疗效果。最新来自哈佛大学的这一研究，也属于这类研究的一种。让我们一睹为快。

二、中药雷公藤含瘦素受体增敏剂

雷公藤在中医药中有着悠久的使用历史，雷公藤中的一种提取物可以减少肥胖小鼠的食物摄取，使其体重下降45%。这种叫做雷公藤红素的化合物是通过增强一种叫做瘦素的食欲抑制激素的作用，来发挥其强有力的减肥效应的。

最新研究发表在2015年5月21日《细胞》杂志，研究提供了一个新的药物靶标，可将雷公藤红素作为一种减肥药或减肥药前体进行深入研究。

哈佛医学院附属波士顿儿童医院内分泌学家Umut Ozcan说，在过去20年里，人们付出巨大努力希望通过克服瘦素抵抗治疗肥胖，但一直未获得成功。这项研究提供的信息表明，瘦素通路仍然有希望发挥减肥作用，使药物治疗肥胖成为可能。当前许多肥胖症患者，而肥胖是心脏病、脂肪肝和2型糖尿病等并发症的高危因素，如果雷公藤红素对人类肥胖症也有小鼠实验中的治疗效果，那么这种分子将有可能成为一种作用强大的减肥药。

瘦素是由脂肪细胞分泌的一种激素，当机体有着充足的燃料和能量时，瘦素会向大脑发出信号，使动物和人停止饮食。缺乏瘦素或瘦素受体功能下降的人和小鼠会毫无节制地吃东西，变得病态肥胖。人类肥胖症患者大部分并不缺乏瘦素，主要是瘦素受体的敏感性降低，这是一种典型的受体抵抗，胰岛素受体抵抗可以表现为代谢综合症或糖尿病，瘦素受体抵抗的典型表现就是肥胖，而大量肥胖患者正是因为瘦素受体抵抗导致。典型的瘦素受体抵抗患者，血液中有着高水平的瘦素，但因为瘦素受体对瘦素不敏感，因此不能消除肥胖个体的饥饿感或减少食物摄取量，因此科学家一直认为，瘦素不敏感是肥胖的根本原因。那么理论上，克服瘦素受体抵抗问题，就可以克服肥胖的问题，但是20多年，许多科学家相继向这一难题发起攻击，最终都没有获得成功。那么这次哈佛大学的小组使用天然的中药雷公藤成分是否能给我们带来惊喜，希望如此。

几年前，Ozcan和研究小组发现瘦素抵抗与细胞内质网中一种应激反应有关联，提供了关于这一问题的一个潜在线索。新研究中，Ozcan小组筛查了一个现有化合物数据库，这一数据库中包含1000多种小分子处理过的人类细胞的全基因组基因表达谱。他们发现，在这些小分子中，雷公藤红素能够最有效地生成与提高人类细胞中内质网功能和瘦素敏感性相关基因的表达。于是他们用雷公藤红素处理肥胖小鼠，结果非常让人激动，处理一周内，处理组比未处理组动物的食物摄取就减少约80%。到第三周结束之时，治疗小鼠几乎完全通过燃烧储存脂肪减掉了45%的体重。这简直比减肥手术的减肥效果都显著，减肥手术是目前最有效的减肥方法，是通过对胃和肠进行切除和改变食物运行方式的手术减肥方法。雷公藤红素也能降低胆固醇水平，改善了肝功能和葡萄糖代谢，这些作用是降低心脏病、脂肪肝和2型糖尿病的风险的重要线索。为证明该分子的效应是通过增加瘦素受体敏感性，在缺乏瘦素受体的动物db小鼠，或在缺乏瘦素的动物ob都没有效果，而效果只在高瘦素血症的动物中产生理想的效果。这是研究结论的重要证据。

减肥本身不是重点，减肥的目的是减少肥胖带来的代谢紊乱问题，减肥术和他汀药物分别可在减肥和控制代谢紊乱方面产生一定效应，但对减少心脏病比例，获得终极收益方面并不理想，研究表明这种效应的比例不超过5%，或者说这些方法只能让5%的使用者获得实际效益。

尽管雷公藤红素没有对小鼠造成毒性作用，Ozcan仍力劝当前需保持谨慎，不要轻易尝试，还需要全面深入的毒理学研究和对照临床试验来证实这一化合物在人体中的安全性。“雷公藤红素少量存在于雷公藤根中，但这种植物的根和花还有许多其他化合物。因此，人们通过服用雷公藤的一些提取物来减肥可能是危险的。”

未来研究中，Ozcan小组将会深入研究雷公藤红素提高瘦素敏感性的分子机制。Ozcan小组一直在致力于这方面的研究，希望这种方法将帮助我们了解自然状态下形成肥胖的机制。研究的最终目标是促成一种强有力新型减肥药的成功开发。