类风湿关节炎伴发疾病不容忽视

类风湿关节炎（RA）是一种长病程甚至是终身性疾病，随着增龄及病程延伸，与其伴发疾病的问题也日渐凸显，这些伴发疾病一部分与RA本身有一定关联，另一部分可能与药物、生活方式、环境等诸多因素有关。无论其确切发病机制如何，伴发病确实增加了RA临床复杂性及治疗难度，影响其预后及转归，甚至会“角色换位”，成为主要的临床问题。因而，在RA的诊治过程中，应始终警惕、重视其伴发疾病，适时筛查，并积极妥善处理，必要时多学科协作诊治。

1.心血管疾病

近年来，RA所伴发的心血管疾病受到关注，越来越多的证据表明RA所伴发的心血管疾病是RA患者死亡的主要原因。为此，2013年EULAR已明确提出并强调重视RA患者心血管事件的发病风险。

缺血性心血管疾病最为常见并受到重视。一项基于人口队列研究显示RA患者发生院内心肌梗死的风险是非RA患者的3.17倍，发生无症状性心肌梗死的风险是非RA患者的近6倍，由此导致的猝死发生率随之增加。

我国进行的多中心RA与冠心病危险因素调查也显示，RA患者合并冠心病的发生率为3.5%，显著高于普通人群。研究证实动脉粥样硬化斑块和RA滑膜炎在炎症和免疫机制方面显著相似，一方面hs-CRP是心血管事件发生的独立危险因素，另一方面IL-6、TNF-a、血管细胞间黏附分子（VCAM）-l等多种致炎因子都与动脉粥样硬化的发生发展过程相关，且炎症反应可以使稳定斑块变为不稳定斑块，这些都增加了RA患者缺血性心血管事件或充血性心力衰竭的发生率，而抗CCP抗体、RF阳性及RA血管炎表现突出者也是心血管事件发生率增高的危险预测因素。

一些传统的冠心病危险因素如高血压、血脂异常、糖尿病等，在RA患者中也应引起足够重视。RA患者高血压发生率约52%~73%，高于普通人群，某些炎性细胞因子如IL-17在血管紧张素Ⅱ诱导的高血压的发生发展中起重要作用，并且NSAIDs、糖皮质激素、来氟米特的应用，以及因关节疼痛而引起的情绪紧张、运动减少等共同成为升血压的因素；RA发生脂代谢异常大约在51%~68%左右，主要表现为TC、TG、载脂蛋白B等水平升高，HDL-C降低，这些加剧了动脉硬化发生；而RA患者存在与炎症水平相应的高胰岛素血症和胰岛素抵抗，加之长期应用糖皮质激素、体力活动减低等都增加了罹患糖尿病风险，进而成为心血管事件的危险因素。

总之，有效控制疾病活动，减轻机体的炎症状况，进行生活方式指导（如低盐、低脂、低热量饮食，控制体质量）等，对于降低RA患者心血管病风险有重要意义。

此外，羟氯喹在RA治疗中能够改善血脂和降低疾病活动度，成为RA合并心血管事件的保护性因素，因此，具有高危因素的RA患者是否在治疗方案中选择联合羟氯喹也是值得深入观察的。

2.肿瘤

恶性肿瘤是RA病死率增高的第2位原因，其中霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤明显增加，亦有发展为白血病及多发性骨髓瘤的可能；其次为实体瘤如肺癌、乳腺癌、甲状腺癌；而吸烟可增加男性患肺癌的危险性。

BSRBR研究评估了英国RA患者罹患肿瘤的风险，发现RA患者肿瘤总体标准化发生率（SIR）为1.28，高于普通人群。另一项莶萃分析显示，在美国、澳大利亚、新西兰等国，其伴发恶性肿瘤的总体风险增加5%（SIR:1.05）。

此外，RA疾病活动程度也与发生淋巴瘤的风险密切相关，提示与RA相关的免疫功能改变提高了发生淋巴瘤的危险性。关注伴发肿瘤风险有利于在RA治疗中合理选择免疫抑制剂、生物制剂，从而在规避风险、改善RA的预后及转归、降低其病死率等方面起积极作用。然而，遗憾的是到目前为止，我国尚缺乏RA伴发恶性肿瘤的流行病学数据。

3.感染

RA患者由于自身免疫机能的紊乱、慢性消耗、免疫抑制和糖皮质激素的持续应用，特别是生物制剂的应用，伴发感染的概率增加，给临床治疗增加了复杂性。据报道，我国RA患者伴发医院感染的平均感染率为30.98%，主要为泌尿系统和下呼吸道感染，其中多部位感染、重叠感染发生率为10.70%。

我国是结核感染大国，特别是生物制剂应用以来，结核感染率呈上升趋势，但我国RA伴发结核感染的可靠资料不多。有研究认为尽管抗TNF-a治疗特别是英夫利西单抗所导致的结核感染率增加，但实际上由化学药物、糖皮质激素等治疗方案引发的活动性结核发生率也一样升高。

另外，某些病毒感染如带状疱疹病毒、肝炎病毒等，在长期应用免疫抑制剂或生物制剂的RA患者中发生率也有所升高。我国是“乙型肝炎”“丙型肝炎”病毒感染率高的国家之一，病毒复制活跃期相关的关节症状有时与RA病情活动颇为相似，易造成混淆，且由于肝功能损害给RA持续治疗也带来困难，而现阶段国内也缺少RA伴发“乙型肝炎”“丙型肝炎”治疗及随访的相关数据。

4.骨质疏松与骨折

骨质疏松是RA的基本病理及影像学改变之一，包括局部性和全身性。一项基于RA患者注册登记研究显示，在20~70岁的女性患者中，骨矿物质密度均明显下降，其骨质疏松的患病率是健康人群的2倍。

严重的骨质疏松增加了RA患者骨折及死亡的风险。我国进行的RA合并骨折的多中心研究发现，病程长、畸形关节数多、男性、有RA家族史等因素者，其骨折发生率为8%，以踩、股骨、脊椎等为骨折多发部位。

RA所伴发骨质疏松的原因是多方面的，炎症活动被认为是骨量丢失的重要因素，多种促炎性细胞因子（如IL-l、TNF-a、IL-6等）可使破骨细胞分化及活性增强，导致骨量丢失增加；应用糖皮质激素促使成骨细胞分化减少、破骨细胞生成增加、以及通过抑制肠道及肾小管对钙的吸收等多方面作用致骨质疏松。

此外RA患者运动减少、增龄、绝经期及低BMI均参与骨质疏松的发生。因此，应及时进行双能X线检测骨密度并评估风险，适时监测骨源性碱性磷酸酶水平，及早发现RA患者骨丢失及骨折风险，并积极妥善治疗。

5.其他

还有一些伴发疾病如胃十二指肠溃疡、贫血也较常见，除RA炎症过程参与其发生发展外，也与RA治疗药物尤其是NSAIDs应用有关，国内外有较多数据证实环氧化酶（COX）-2抑制剂和胃黏膜保护剂能够有效地预防消化性溃疡的发生。

此外，RA患者伴发抑郁症、牙周病的发病率增加，近些年来也逐渐引起人们关注，它们发生发展往往与RA疾病严重程度密切相关，因此也要根据伴发病情况进行适当的个体化治疗和早期防治。