老年AML患者的治疗取得显著进展

患者诊断为急性髓系白血病（AML）的中位年龄为67岁，即大约四分之三以上的患者大于65岁。在日常实践中，我们使用65岁作为划定老年和年轻AML患者的界线。年轻患者的治疗得到显著进展，而老年患者的生存率仍然较差，中位生存期只有几个月。这种差异与这一疾病的生物学，与老化相关的器官和组织侵袭性功能减退有关。

在临床上，老化通常翻译为虚弱——换言之，对细胞毒性化疗法的耐受性差。三分之二以上的老年患者有不良预后特征，比如不良细胞遗传学和先前存在的骨髓增生异常综合症（MDS），因此疾病往往对化疗法耐药。老年患者接受强化疗法可达到总完全缓解率（CR）50%，中位缓解持续时间为9个月，3年的无病生存率为15%。不进行化疗法治疗通常导致生存率低，生活质量差。

瑞典注册的试验显示，接受强化化疗法的老年AML患者预后优于未接受的老年患者。尽管支持性护理得到很大改善，但是仍有早期死亡风险（~25%），而且老年患者接受诱导化疗法之后有严重损伤的可能性，这意味着制定治疗方案时，应仔细权衡治疗的风险和获益。

AML中心在治疗方面争议最多的是哪些老年患者适合强化治疗。研究者研发了评估CR可能性或化疗相关早期死亡的预测评分，但是还未应用于大多数中心的临床实践。在做出判断时，我们需要等待细胞遗传学和突变分析结果。这一理论的支持来自于一项研究，这项研究将化疗法推迟，了解细胞遗传学结果对老年患者预后无影响之后进行化疗。不良核型和继发性AML的存在预示CR可能较低：有不良核型的患者CR为40%，预计12个月的生存率为19%，而既有不良核型又有继发性AML的患者CR率只有24%。

另外，对并发症，身心障碍和虚弱的基础临床评估可以提供重要信息，这些信息包含患者对化疗的耐受能力——长期卧床的患者和80岁以上的患者接受化疗法之后易发生早期死亡（中位生存期5周）。通过这种方法，我们通常根据简单标准将患者归为适合接受密集化疗法的患者和不适合接受化疗法的患者。

我们认为，对于有不良细胞遗传学或分子损伤，先前存在MDS或治疗相关死亡可能性高（比如，体能状态3-4，年龄80岁以上或有严重并存病）的老年患者，密集化疗法的风险-受益比较差，需要提供另一种治疗方案。相比之下，细胞遗传学低危或中危的AML健康患者（或药物介入之后发生可逆损伤的患者）应当考虑诱导化疗法。

我们使用的方案是标准阿糖胞苷和柔红霉素联合疗法（DA60）。添加额外药物和增加柔红霉素剂量来增加CR率的尝试失败，尽管在诱导化疗法中添加吉妥珠单抗奥佐米星导致生存期延长并没有切实证据。很多问题仍然没有解决，比如优化诱导后的疗程数和维持疗法的作用。重要数据表明，高度选择的患者可能从合适供体的低强度异体移植中获益。很明显，单一化疗法不可能改善这一患者的治愈率，因此需要研发新疗法。

骨髓的疾病负担可能提供决策的实践信息。骨髓原始细胞占20-30%的老年患者的AML可能发生缓慢进展，这些患者的主要症状是血细胞减少。基于一项随机试验的数据，阿扎胞苷组的中位生存期为24.5个月，常规治疗组为16.0个月，去甲基化药物阿扎胞苷的使用已经成为治疗这一患者群的标准疗法。除了这一简单方案，根据个别患者的特征，可能需要对方案进行修改。

在临床试验之外，骨髓原始细胞高于30%的老年患者不适合密集化疗法，目前这些患者接受支持性疗法或小剂量阿糖胞苷治疗。在临床试验中，不适合诱导化疗法的患者，小剂量阿糖胞苷导致的生存期优于最佳支持性疗法。尽管小剂量阿糖胞苷被定为标准疗法，但是它不适合治疗大多数患者——中位生存期为4个月，至少80%的患者在1年内死亡，而且不良核型的患者未获益。

阿扎胞苷治疗MDS相关AML的一种自然结果是这一结果是否可用于治疗原始细胞计数高的患者的关键。因此一项III期，多中心，随机试验比较了新诊断老年AML患者接受阿扎胞苷或常规护理疗法（CCRs，包含以下疗法其中之一：标准诱导化疗法，小剂量阿糖胞苷或支持性疗法）的疗效。

所有患者的骨髓原始细胞高于30%，白细胞计数小于15 × 109/L，核型为中危或高危。与接受CCRs的患者相比，接受阿扎胞苷的患者中位生存期（主要终点；10.4个月vs 个月；p = 0.082）更长，1年的生存率（47 vs 34%；p = 0.001）较高。总生存率方面缺乏统计学意义可能通过随访2年之后两条曲线交叉解释，可能是因为常规化疗法只能治疗少数患者。

对随后AML疗法审查之后，阿扎胞苷的获益显著（12.1 vs 6.9个月；p = 0.019）。接受阿扎胞苷和接受CCRs的患者CR率分别为28%和25%。这一重要观察结果表明，阿扎胞苷可以使患者的CR获益。这一研究结果与接受小剂量疗法的老年AML患者总生存期和1年的生存获益结果一致。毫无疑问，这项试验产生的数据提供并改良了医学思维和实践。但是，这项试验的入选标准并未对阿扎胞苷治疗增生性AML（白细胞>15 × 109/L）患者的作用做出解释。由于缺乏分子数据，影响治疗疗效的因素仍存在争议。

当前的临床研究集中于探索比先前疗法有效的新疗法。正在进行的一项试验正在研究老年AML患者接受阿扎胞苷和伏立诺他或阿扎胞苷维持疗法，对白血病原始细胞进行细胞遗传学调整，患者是否会获益。在新疗法中，分子靶向疗法在逐渐增加。例如，用于AML的研究药物包括FLT3抑制剂，PLKs抑制剂，法尼基转移酶抑制剂，HSP90抑制剂，Mdm2抑制剂，抗CD123和抗CD47抗体和新型核苷类似物。

AML患者就诊的临床医生很乐意在当前疗法中添加阿扎胞苷，用于治疗不适合密集化疗法的老年患者。癌症登记结果表明，多达70%的老年患者除了接受支持性护理不接受其它任何疗法。很多患者未接受细胞遗传学研究，而且只有少数老年患者纳入临床试验。因此，除了达到科学挑战，我们应当集中优化利用当前有效工具，以保证卓越的临床护理。William Osler指出，为明天做的最好准备就是将今天的工作做到最好。