食管早癌内镜诊断现状

食管癌的死亡率较高，其预后与早期发现、早期诊断密切相关。通常将食管鳞状上皮重度异型增生和原位癌定义为癌前病变，无淋巴结转移的黏膜内癌和黏膜下癌（即T1N0M0期）定义为早期食管癌。

根据食管、胃肠上皮性肿瘤Vienna分类，将原位癌和重度异型增生归类于高级别黏膜内瘤变，轻度和中度异型增生归类于低级别黏膜内瘤变。早期食管癌的5年生存率可达90%以上。有研究证实内镜下切除早期食管癌5年生存率可达84%。食管癌前病变和早期癌累及深度较浅，90%以上的早期癌无吞咽症状，一旦出现进食梗阻等症状，疾病已到进展期，约70%以上的患者已有转移，5年生存率＜5%。

食管癌的早期诊断是提高生存率的关键，而癌前病变的发现与阻断治疗更具有战略意义。普通内镜诊断中晚期食管癌较容易，而早期癌及微小癌极易漏诊、误诊，如浅表性早期食管癌内镜下多表现为食管黏膜粗糙不平，仅凭普通内镜检査有时较难发现。

随着内镜技术的不断发展， 色素内镜、放大内镜、荧光内镜、共聚焦内镜、窄带成像等均用于临床，早期食管癌的诊断率将得以提高。

一、色素内镜

1、碘染色：内镜下向全食管黏膜喷洒1.2%浓度的Lugol's碘液，行食管黏膜染色，是最早用于食管癌筛査、早期诊断和早期治疗的方法。鳞状上皮细胞癌变多呈境界清楚的不染区，表现为淡黄色、白色或淡粉色，其中淡粉色更具有临床意义，病理检査常为原位癌或早期浸润癌。内镜检査主要观察不着色区。有研究表明，碘染色图像的色泽可帮助推断癌变程度，提高内镜诊断的准确率。内镜下食管黏膜碘染色配合活组织检查是发现食管癌前病变、早期癌及其有关生物学特性研究的重要手段。食管黏膜碘染色方法及注意事项：首先纵观食管全貌，进镜与退镜观察相结合，以进镜观察为主，观察病灶原始状态；远观与近观相结合，以远观为主，远观病灶全景，近观病灶局部微细结构。染色前必须充分清洗食管表面黏液及食物残渣，以防出现假阳性。碘液的喷洒应自下而上，喷洒后稍加吸引使黏膜充分接触碘液，可取得良好染色效果。碘液应新鲜配置，也可短期内避光保存;染色后应尽快观察及活检；在保证染色效果的前提下应尽量减少碘的浓度及用量，并避免碘染前食管或胃黏膜的活检；染色后尽量吸净胃内残液；有碘过敏史、甲状腺功能亢进（甲亢）、慢性肾炎及肾病综合征、孕妇和哺乳期妇女忌用。

对食管癌高发区或有肿瘤病史（非食管肿瘤）等高危因素的患者，建议内镜检査时碘染色，可提高早期食管癌的检出率。王贵奇等对食管癌高发区进行了3次普査，发现食管正常组织、癌前病变及早期癌染色的级别不同，所有的早期食管癌及绝大多数食管鱗状上皮不典型增生（＞92.3%）均为碘不着色。碘染色后不仅可以明确病变染色级别、病变范围、病灶数目，也可初步判定病变可能的病理类型。因此，直接内镜下碘染色法是目前食管癌高发区普査发现早期食管癌及癌前病变较为可行的方法。

2、亚甲蓝染色：亚甲蓝是一个重要的染料，肠杯状细胞可吸收亚甲蓝，而不典型增生和核浆比倒置的细胞很少吸收亚甲蓝。从1996年始，亚甲蓝被用于区分Barrett黏膜、低级别/高级别不典型增生和早癌。远端食管癌占食管癌的10%。普通胃镜是诊断食管癌的主要手段，通过普通胃镜诊断长段和短段Barrett上皮的正确率分别为55%和25%。怀疑Barrett上皮的患者再次胃镜检査，可提高诊断率23.2%亚甲蓝靶向活检可减少活检块数，提高肠化、不典型增生和早癌的诊断率，但其敏感性和特异性存在争议。使用亚甲蓝靶向活检可以提高Barrett食管、不典型增生和早癌的诊断率以及减少活检块数。但是，这在国内应用较少。

二、窄带成像

窄带成像（NBI）的工作原理是利用特殊的滤光器将普通内镜氙气灯光源所发的白光窄化，选择415nm、540nm的窄带光。NBI显示黏膜表面微细结构和黏膜下血管较传统的白光模式内镜清楚，立体感更强，用于诊断消化道的各种疾病，无需染色即可增强黏膜的对比度，能清楚观察黏膜形态及血管结构。窄带成像观察正常食管黏膜呈淡青色，放大下可清晰看到表浅血管呈褐色;黏膜下层血管呈蓝绿色。良性病变血管增生相对较少，病变区域褐色不明显或较淡，食管癌的毛细血管在早期即异常丰富，窄带成像观察病变区域呈明显的褐色，与放大内镜联合能更清晰地识别病变界限，直接观察到在褐色区域内密集增生食管黏膜微血管的形态结构变化，可以根据食管上皮乳头内毛细血管袢（IPCL）的形态类型初步判定病变的病理组织学类型，进一步清晰显示病灶范围。IPCL改变是鉴别癌与非癌组织和诊断癌浸润深度的主要手段。

与碘染色相比，窄带成像系统只需按个功能键即可完成，不但可降低受检者的痛苦，同时能提高食管上段病变的检出率。但窄带成像亦有诸多不足之处：（1）食管清洁度对判定结果有影响，检查前应充分冲洗食管黏液并吸净；（2）黏膜表面出血影响其观察效果；（3）IPCL分型目前尚缺乏统一的标准；（4）IPCL分型受主观因素影响较大，对判定病变性质及深度很重要，需要操作者有一定的经验。

有研究采用普通内镜、窄带成像及碘染色3种方法诊断早期食管癌及癌前病变，结果表明虽然窄带成像模式对病变的检出率低于碘染色，但其对高级别黏膜内癌变的检出率与碘染色无明显差别，主要差别在于窄带成像模式对低级别黏膜内癌变低于碘染色。因此，窄带成像联合碘染色可在更大程度上提高早期 食管癌、癌前病变的诊断率。

三、共聚焦激光显微内镜（CLE）

1、共聚焦内镜的结构和功能：目前有2种共聚焦激光显微内镜系统，一种是内镜式的（eCLE），—种是探头式的（pCLE），两者在观测范围和检测深度上略有差别。eCLE是将激光共聚焦显微镜整合于传统电子内镜远端头端而成。在单点扫描共聚焦显微镜中，以光栅模式扫描某点，测量从连续的点返回至检测器的光并将其数字化，从而构成扫描区域的二维图像，每一图像的形成均为一“光学组分”，代表组织中的局部平面。

2、荧光对比剂的应用：进行共聚焦显微内镜检査时，需荧光对比剂，使成像对比鲜明。目前在人体组织内可用的荧光对比剂有荧光素钠、盐酸吖啶黄、四环素和甲酚紫。对比剂可全身应用（荧光素钠或四环素），也可黏膜局部应用（盐酸吖啶黄或甲酚紫），其中最常用的是10%荧光素钠和0.05%盐酸吖啶黄。

荧光素钠价廉、无致突变作用，静脉应用荧光素钠后20秒内即可显像，其作用可持续30分钟，此前常应用于眼科检查。荧光素钠可进行全部Z轴范围的检测。由于其药物动力学特性，静脉给药后不进入胃肠黏膜上皮细胞的细胞核，故在共聚焦内镜下不易看到细胞核，但细胞、血管和结缔组织分辨率较高。盐酸吖啶黄可使细胞核和细胞浆染色，局部应用后数秒内可被吸收，但仅局限于黏膜表层（自黏膜表面至黏膜下50μm的深度），对不典型增生和肿瘤的检测极为有利。但其有极轻微的致突变活性，故临床应用盐酸吖啶黄时需谨慎。

共聚焦激光显微内镜最大的优点是可获取活体内表面及表面下结构的组织学图像，对黏膜作即时高分辨率的组织学诊断。与其他光学技术比较，共聚焦激光显微内镜的优势在于它不仅可以观察上皮表层结构，而且由于可以进行断层扫描,观察黏膜深层结构。这种放大1000倍的图像可以使内镜医生在内镜检查同时减少或不需活检而获得组织学诊断，并根据组织学诊断及时采取治疗措施，避免重复的内镜检査和多次活检。但这需要操作者具有显微内镜的经验，其最大的局限性在于观察视野过窄，可能造成活检错误。

目前的研究多局限于高清内镜下多点活检和共聚焦激光显微内镜下靶向活检的比较，后者可提高诊断率，减少活检块数。也有研究认为，虽然共聚焦激光显微内镜下靶向活检特异性和敏感性均高于多点活检，但不推荐就此可完全替代常规活检。共聚焦激光显微内镜尚未有统一的诊断标准，到目前为止，有最早的Mainz标准，目前最常用的Miami标准以及新推出的简易荧光强度标准。因此，共聚焦激光显微内镜在临床工作中的普遍应用还需要一个过程。

四、自体荧光内镜

利用自体荧光成像系统（AFI）激发短波长光照射到组织上，胃肠道中某些自体荧光物质（如胶原、弹性蛋白、色氨酸等）被激发后发出荧光。当荧光遇到癌组织时，光线减少，荧光就会变弱，自体荧光成像系统可将这些微弱的变化转变成色彩信息。通常癌组织被显示为粉色图像，而正常组织则为绿色图像，从而使得正常胃黏膜组织与癌组织得到区分。目前应用自体突光成像系统对早期胃癌的诊断研究较多，而对早期食管癌的研究较少。国外对34例Barrett食管的对照研究发现，荧光内镜对活检标本中重度异型增生病灶的检出率显著高于普通内镜，而两者对低度异型增生病灶的检出率比较无明显差异。因此，荧光内镜对检测食管异型增生和早期癌肿有重要价值。

有研究比较了食管早癌在自体荧光成像系统下的色谱与临床病理因素之间的关系，这些因素包括肿瘤的位置、形态（内镜下肉眼形态；隆起或平坦）、大小（＞20mm或＜20mm）、组织浸润深度（黏膜或黏膜下）、淋巴或血管浸润（有或无）。该研究发现，食管早癌在自体突光内镜成像中包括粉色、棕色和绿色3种颜色，食管早癌在自体荧光内镜下的色谱与病变形态有关。在自体突光内镜成像中，几乎所有隆起性病变均呈粉色，而几乎所有平坦型病变均为棕色上呈现粉色斑点。癌旁组织呈现绿色。食管早癌是血管丰富的肿瘤，血红蛋白在自体荧光内镜下呈现棕色。隆起型病变呈现紫色可能是因为病变较厚，阻挡了黏膜下组织的自体荧光。那么，平坦型病变可能因为病变较薄，病变血管丰富。因此，在棕色背景上呈现紫色斑。这有助于自体突光内镜下食管早癌的诊断。

五、内镜智能分光比色技术

内镜智能分光比色技术（FICE）染色内镜利用不同波长的光可以穿透到不同深度黏膜的原理，根据各要素距黏膜表面的深度，选用400——600nm间任意波长的红绿蓝3色光的组合，显示黏膜不同深度的解剖结构，根据观察的病变不同，选定不同的分光图像，将选定的分光图像还原为内镜智能分光比色技术图像，即可达到电子染色的目的，还可模拟色素内镜再现早期食管癌黏膜表面毛细血管走向，联合放大内镜还能及早发现食管上皮乳头内毛细血管袢的微细变化。

有研究表明，内镜智能分光比色技术染色内镜诊断早期食管癌的阳性率及内镜智能分光比色技术染色放大内镜诊断早期食管癌的阳性率与Lugol液染色和Lugol染色放大内镜比较差异无统计学意义。但内镜智能分光比色技术染色放大内镜不良反应小，可清晰观察早期食管癌的食管上皮乳头内毛细血管袢分型，准确判断早期食管癌病理分型，提高食管癌及癌前病变的诊断率，可作为Lugol液染色内镜的有效补充。国外研究对比了106例高危人群中内镜智能分光比色技术和普通白光内镜食管早癌诊断的有效率，普通内镜仅漏诊了1例扁平状食管早癌，而两者诊断的敏感性、特异性和准确率比较差异均无统计学意义，可能与样本量有关。两者结合可替代碘染色。

六、超声内镜（EUS）

EUS是一种将超声波与内镜结合起来的内镜检查技术，能观察黏膜层、黏膜下层、固有肌层和浆膜层内病灶的浸润深度以及有无区域淋巴结转移，可用于食管早癌内镜下治疗的术前分期。近期有研究报道，黏膜下注射联合超声内镜检查可提高食管早癌术前分期的准确性，与术后病理分期吻合度较高。主要是黏膜下注射可增加食管厚度，加深黏膜及黏膜下的对比度，从而在超声下可更清晰显示病变浸润深度。