女性绝经后雌激素与动脉粥样硬化

　　女性绝经后雌激素水平降低，以及现代生活方式和缺乏运动，胆固醇水平明显增高，随年龄增长，心血管疾病的发病迅速增加。因此，女性的健康问题备受人们关注。为促进我国绝经后女性的血脂异常管理、有效降低绝经后女性动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险，由中国医师协会心血管医师分会女医师工作委员会和中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组委会联合发布了“绝经后女性血脂异常管理中国专家共识”[1].本文就雌激素与脂代谢以及雌激素在预防动脉粥样硬化性心血管疾病中的作用的目前认识做一简述。
　　一、雌激素与脂代谢及动脉粥样硬化
　　在绝经前，女性发生血脂异常的风险低于同年龄男性。而自然绝经或双侧卵巢切除后，女性血脂水平明显升高，且其血脂谱向致动脉粥样硬化方向发展，表现为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。循环中雌激素水平也与HDL-C、LDL-C和甘油三酯（TG）水平密切相关。内源性雌激素可以直接调节肝脏对脂蛋白的合成与清除并调节脂蛋白的修饰，是脂质合成与氧化的重要调节因子[2].
　　1.雌激素对脂代谢的调节：
　　雌激素升高循环中TG水平，其作用主要通过增加肝脏对极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌及降低外周组织脂蛋白脂肪酶活性来实现，但以前者为主，且该种VLDL以胆固醇含量较低的大而轻的颗粒为主，其致动脉粥样硬化作用相对较低。对LDL-C代谢的调节，雌激素主要通过上调肝脏LDL受体的表达增强肝脏对LDL-C的摄取而降低其水平；也可以通过降低肝脂蛋白脂肪酶活性而使中间密度脂蛋白向低密度脂蛋白的转化减少，减少LDL的来源；此外，雌激素具有较强的抗氧化活性，可以减轻LDL的氧化修饰。雌激素升高循环中HDL水平，其作用主要通过上调肝脏对HDL的合成和载脂蛋白AⅠ（apoAⅠ）的表达，降低肝脂蛋白脂肪酶活性而减少肝脏对HDL的摄取而实现。此外，雌激素促进肝分泌胆汁酸，从而使胆固醇在肝脏的排出增多，降低体内胆固醇水平[3].Salpeter等[4]对从1966年到2004年的107个绝经后激素治疗的随机对照试验进行荟萃分析证实绝经后雌激素治疗可以升高血浆HDL-C水平、降低LDL-C、LDL/HDL比值和脂蛋白（a）[Lp（a）]水平，但口服激素治疗可以升高TG水平。此外，有研究发现口服雌激素可以增加血浆大颗粒HDL水平，减低小颗粒HDL水平，减小LDL颗粒直径，因此，雌激素除了影响血浆脂蛋白浓度外，可能还改变各血浆脂蛋白的组成成分[5,6].
　　2.雌激素的血管保护作用：
　　雌激素可以通过改善血浆脂质谱和脂质过氧化而保护血管。此外，血管内皮细胞和平滑肌细胞均表达雌激素受体，雌激素可以通过其受体介导的基因调节或非基因调节功能参与血管的病理生理学反应。
　　在血管内皮细胞，雌激素可以促进一氧化氮（NO）、前列环素（prostacyclin, PGI2）和内皮来源超极化因子（endothelium derived hyperpolarizing factors, EDHF）等血管舒张因子的产生，抑制内皮素-1（endothelin-1, ET-1）的生成，减少内皮细胞活性氧的生成，从而改善血管内皮功能；并可以促进内皮的完整性，增强其屏障功能，减少其对促动脉粥样硬化因子的通透性；抑制血管内皮细胞表面黏附分子的表达，从而减少炎症细胞的黏附和迁移；还可以抑制血管内皮细胞的凋亡并促进其增殖和生存。因此，雌激素可以改善血管内皮的结构和功能，对其具有保护作用。目前的研究也证明内皮细胞是雌激素血管保护作用的主要作用靶标。而在血管平滑肌细胞，雌激素则可以抑制其增殖、迁移和炎症因子的生成，促进其凋亡，并减低其氧化应激水平。此外，雌激素可以抑制巨噬细胞对修饰的LDL的摄取，并促进其细胞内胆固醇向细胞外的转移，减少其胆固醇含量，且抑制细胞内LDL的氧化，最终减少胆固醇在动脉壁的滞留。雌激素还可以促进单核细胞和单核细胞来源巨噬细胞的凋亡，抑制巨噬细胞炎症因子的生成，从而抑制血管壁炎症反应。但也有研究发现雌激素可以促进巨噬细胞和树突状细胞的激活，具有一定的促炎作用，因此，雌激素对炎症反应可能有双向调节作用，但这种双向调节机制目前尚不清楚[7,8].
　　总体而言，内源性雌激素可通过上述机制减轻动脉粥样硬化的发生和发展。但目前的动物实验发现在不同的阶段，雌激素对动脉粥样硬化具有促进或抑制的双重作用，此作用受到血管本身和机体状态的影响。在动脉粥样硬化早期，血管的结构和功能较好，对雌激素有较高的反应性，此时雌激素可以产生良好的血管保护作用；而当动脉粥样硬化进展至一定阶段后，雌激素受体表达水平和功能减低，由受体介导的血管保护作用减低，而雌激素同时可以使炎症反应过程增强、基质金属蛋白酶表达增加、并可以促进新生血管生成，这些作用可以促进动脉粥样硬化发展并增加斑块的不稳定性[8].此外，参与雌激素作用的一些辅助因子在绝经后的减低，胆固醇代谢产物聚积对雌激素受体的竞争性拮抗作用、雌激素酯化增加从而在脂肪组织等的滞留增加等均可以影响其血管保护作用[7].
　　二、女性绝经后雌激素的补充在预防心血管疾病中的作用
　　1.雌激素补充预防动脉粥样硬化性心血管疾病的临床研究：
　　20世纪80至90年代，一些临床研究发现雌激素对心血管危险因素具有积极效应，且大量观察性研究所获得的证据也支持激素治疗与心血管事件之间存在负相关，因此，激素治疗被绝经后女性广泛采用以预防心血管疾病[9].然而，随后进行的针对冠心病二级预防的前瞻性随机双盲安慰剂对照试验心脏与雌孕激素替代研究（the heart and estrogen/progestin replacement study, HERS）及其延续性试验HERSⅡ研究发现，对已有冠心病的绝经后女性，雌激素和孕激素联合治疗不减低心血管事件风险，而深静脉血栓形成、肺栓塞和胆道手术风险增加，且在治疗开始的第一年内冠心病事件风险增高，因此雌孕激素联合治疗用于冠心病二级预防无总体获益[10,11].针对冠心病一级预防的研究妇女健康行动（women′s health initiative, WHI）对16 608例保留子宫的绝经后女性平均随访5.6年后发现，对于绝经后女性，雌激素和孕激素联合治疗增加冠心病发病风险，且卒中、静脉血栓栓塞和乳腺癌风险升高[12];对子宫切除的10 739例绝经后女性平均随访6.8年发现，单独雌激素治疗对冠心病的发病无明显影响，但增加卒中和深静脉血栓形成的风险[13].最近，Main等[14]对1998至2007年间发表的口服激素治疗6个月以上以预防心血管疾病的13项随机对照试验进行了系统回顾性分析。该项分析共计纳入38 171例绝经后女性，随访时间从11.9个月到7.1年不等。分析发现，激素治疗对心血管死亡、非致死性心肌梗死、心绞痛及心脏再血管化需求无明显影响；相反，其导致卒中、静脉血栓栓塞和肺栓塞风险增加，且雌孕激素联合治疗用于冠心病一级预防时反而导致非致死性心肌梗死风险增加。这些血栓事件的风险增加源于在雌激素治疗下，很多蛋白的肝脏合成扩大，包括凝血因子，且在有斑块破裂处可增加血栓形成的风险。
　　综上所述，尽管早先的大量观察性研究发现激素治疗可以明显减低绝经后女性的心血管事件风险，但随后进行的大规模前瞻性随机对照试验却发现，无论在冠心病一级或二级预防，激素治疗不带来临床获益，而卒中、血栓栓塞等不良事件风险增加。目前的证据不支持激素治疗用于绝经后女性心血管疾病的一级或二级预防。
　　2.女性绝经后补充雌激素的时机：
　　HERS研究和WHI研究结果公布后，激素治疗能否预防绝经后女性心血管疾病引起了更多的疑惑与争议。为找到这两个试验的结果与早前的大量观察性研究结论相悖的原因，一些研究者对早前的观察性研究如护士健康研究等再分析发现，开始激素治疗时绝经时间的长短或年龄可能影响其心血管效应。而早前的动物实验结果也提示在切除卵巢后即开始激素治疗可以抑制猕猴动脉粥样硬化的进展，而在卵巢切除2年后再开始治疗则失去此保护作用。因此，有研究者提出，开始激素治疗的时机影响其心血管效应，即“时机假说”（timing hypothesis）。该假说主要认为在围绝经期或绝经早期开始激素治疗能减缓动脉粥样硬化进展，而在绝经几年后，当动脉粥样硬化已进展至复杂斑块时开始激素治疗则失去获益，甚至可能引起斑块不稳定而使冠状动脉事件风险增加[15].此后，Salpeter等[16]对持续6个月以上激素治疗的23项随机临床试验进行荟萃分析的结果也支持这一假说。其结果显示，在绝经10年内或年龄小于60岁的绝经后女性，激素治疗使冠心病事件风险降低32%（OR=0.68, 95%CI 0.48~0.96）；而在绝经10年以上或年龄60岁以上的绝经后女性，激素治疗则对冠心病事件无显着影响，且前者与后者相比，激素治疗可使其冠心病事件风险降低34%（OR=0.66, 95%CI 0.46~0.95）。Hsia等[17]对WHI研究进行的后续分析发现，在单独雌激素治疗的研究中，激素治疗导致的冠心病事件累计危险率有随年龄增高的趋势，50~59岁年龄组的心肌再血管化需求减低（HR=0.55, 95%CI 0.35~0.86），而由心肌梗死、冠心病死亡、心肌再血管化及确诊的心绞痛组成的复合终点事件在雌激素治疗组显着低于对照组（HR=0.66,95%CI 0.45~0.96）。Rossouw等[18]将WHI研究的雌激素治疗部分和雌孕激素联合治疗部分合并分析也发现了类似的年龄趋势，冠心病事件风险也随着绝经时间的延长而升高（P=0.02）；绝经20年以上的女性，激素治疗的冠状动脉事件风险显着升高（HR=1.28,95%CI 1.03~1.58）。该研究还发现绝经时间的长短较年龄更能影响激素治疗的冠状动脉效应，这可能体现了潜在的冠状动脉病变程度对激素治疗反应的影响。近期发表的丹麦骨质疏松预防研究[19]（Danish osteoporosis prevention study,DOPS）发现，对于近期绝经（3~24个月）的女性，激素治疗10年不加重心肌梗死和卒中风险，而死亡、心肌梗死或心力衰竭入院的复合终点事件发生风险减低（HR=0.48, 95%CI 0.26~0.87），继续随访6年后复合终点事件风险仍低于对照组（HR=0.61, 95%CI 0.39~0.94），因而提示绝经早期开始激素治疗不增加心血管事件风险。但该研究没有发现绝经早期激素治疗对心肌梗死的保护作用，因此，尚不能直接证明绝经早期激素治疗带来的冠状动脉获益。Kronos早期预防研究[20]随机双盲纳入绝经6~36个月、年龄42~58岁女性，评估绝经3年内开始激素治疗是否能延缓动脉粥样硬化进展。在2012年美国更年期年会上报告研究结果：口服及经皮激素治疗4年与安慰剂比较颈动脉内中膜厚度（carotid artery intima-media thickness, CAIMT）变化相似；激素治疗有减轻冠状动脉钙化进展的趋势，但这种趋势未达到统计学意义；激素治疗组与安慰剂组的乳腺癌、子宫内膜癌、心肌梗死、脑缺血事件及静脉血栓栓塞疾病发生率差异无统计学意义。该研究结果说明绝经早期激素治疗相对安全，但对动脉粥样硬化的进展似乎没有保护作用。该项研究所采用的雌激素剂量相对于以往研究较低（结合雌激素0.45 mg/d比0.625 mg/d），所纳入患者相对年轻而健康，其心血管事件的发生率本身很低，且CAIMT的变化在各试验组均较小，因此检测出组间差异的检验效能可能受到影响，因而，该项研究可能还不能确切说明绝经早期激素治疗的心血管获益与风险。正在进行中的雌激素早期或晚期干预研究将纳入绝经6年内或10年以上的643例绝经后女性，用CAIMT和冠状动脉钙化程度及斑块情况（冠状动脉CT检查）评估口服雌激素或联合孕激素（有子宫者）治疗平均5年（2~8.5年）后动脉粥样硬化进展的情况。验证相对于内皮失去雌激素反应性的绝经晚期，和在内皮功能相对良好的绝经早期开始雌激素治疗是否能减慢早期动脉粥样硬化的进展，该研究的结果将可能直接验证时机假说，从而为临床选择激素治疗时机提供一定依据。
　　综上所述，对既往研究的亚组分析及荟萃分析结果提示绝经早期可能是激素治疗减少冠心病事件风险的时间点，但近期完成的相关试验虽然发现在此阶段开始激素治疗相对安全，却未能证明可以减慢动脉粥样硬化的进展。
　　雌激素是调节机体脂质代谢的重要物质，可降低LDL-C,升高HDL-C和TG水平，补充雌激素可以改善绝经后脂质谱。此外，雌激素还可以直接改善血管内皮细胞的结构和功能，抑制血管壁的炎症反应，抑制平滑肌细胞参与动脉粥样硬化的进展，从而在血管结构和功能良好时产生血管保护作用。但在那些已经形成动脉粥样硬化，且动脉壁雌激素受体减少的60岁以上的女性则可能加重动脉粥样硬化的进展和斑块的不稳定，促进血栓形成，导致冠状动脉事件、卒中、静脉血栓栓塞和肺栓塞等事件风险增加，因此不支持激素治疗用于冠心病的一级或二级预防。尽管近期的分析和研究发现开始激素治疗的时机可能影响其对心血管事件的作用，但对开始激素治疗的具体时机目前尚不清楚，还需进一步深入研究。
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