冠心病诊断治疗百年历程面面观

经皮冠状动脉介入治疗：1977 年Gruentzig 在瑞士苏黎世进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术( PTCA), 开辟了介入新心脏病学新纪元。有关冠心病二级预防的研究， 80 年代末陈在嘉教授开展了小剂量阿司匹林在心肌梗死二级预防中的价值的研究， 并在国内推广应用。

一、对冠心病的认识和诊断的进展

对冠心病症状的描述可追溯到希波克拉底的年代。但直到1768 年英国Heberden 才首先应用心绞痛( angina) 一词， 1773 年英国Hunter 首先描述了心肌梗死。

然而对冠心病心绞痛、心肌梗死认识的逐渐深化则起自于20 世纪初。1910 年俄国人Obraztsove 和Strazhesko 首先描述5 例急性心肌梗死( AMI) , 其中3 例尸检发现冠状动脉血栓， 首先提出了心肌梗死与血栓相关性的问题。

1912 年美国Harrick描述了心肌梗死的临床表现及病理改变， 提出冠状动脉内血栓可能是心肌梗死的原因的假说。1923 年Mackenzie 提出心绞痛的原因是冠状动脉疾病使心肌供血不足所致。对于冠心病的诊断则随着现代科学的发展而进步。

1901 年荷兰Einthoven首次在人体描记到心电图， 1903 年研制出世界上第一台弦线电流计心电图。1930 年美国Wilson 应用心前导联可诊断心肌梗死和心肌缺血， 从而使心肌梗死的临床诊断有了客观标准。

1954 年开始应用血清酶学测定诊断AMI , 1976 年始应用磷酸肌酶同工酶( CK-MB) 诊断AMI , 提高了诊断的敏感性、特异性， 20 世纪90 年代肌钙蛋白I 或肌钙蛋白T 的应用则进一步提高了AMI 诊断的敏感性和特异性。

对心肌缺血的诊断也在不断发展。1942 年Master 首先应用标准化二级梯运动试验诱发心肌缺血， 此后多年中二级梯运动试验曾被作为诊断心肌缺血的标准方法， 直至1956 年应用踏车运动试验检测心肌缺血并评估心脏综合功能。

20 世纪70 年代初Bruce 报告应用分级活动平板运动试验检测心肌缺血， 并将运动方案标准化即Bruce 方案。1949年Holter发明了动态心电图记录装置， 于1961 年应用于临床， 用以监测患者日常活动中的心率、心律及心电图改变。

对冠心病的深入认识和精准诊断离不开心导管技术的发展。1885 年德国物理学家Roentgen 发现X 射线。1929年德国Forssmann 医生第一次将一根导管经前臂静脉血管插入自己的右心房， 完成了世界上第一例右心导管术。

1940 年法国AndréFCournand和美国Dickson W. Richards 等研制出右心导管，使右心导管技术在临床上得以应用。1958年Sones 经肱动脉切开进行了世界上第一例选择性冠状动脉造影; 1967 年Judkins 经股动脉穿刺应用特制导管进行选择性冠状动脉造影， 由于方法较为简便， 易于掌握， 使冠状动脉造影技术逐渐推广，并成为冠心病诊断的“ 金标准”。

为了了解心肌梗死患者的血流动力学改变， 指导临床治疗， 1970 年Swan 等发明了血流导向气囊导管， 可在床旁不需X 线透视漂浮至肺动脉，测定右心房、室及肺动脉压力。

此后Ganz 又将热效电阻安装于导管尖端， 用于感知血流温度的变化， 测定心排血量( 即Swan-Ganz 导管) 。床旁监测AMI 时血液动力学改变， 对指导治疗，尤其对合并泵衰竭患者的治疗起了非常重要的作用。

近代， 一批无创监测检查技术，如心肌核素灌注扫描、心肌代谢显像、多层计算机断层显像及磁共振等， 为冠心病的诊断又带来新的革命性变化。

二、冠心病治疗的百年演进

( 一)一般疗法及药物治疗

硝酸酯已于100 多年前即用于缓解心绞痛，1867 年Brunton 首先应用亚硝酸异戊酯缓解心绞痛; 1875 年Murrell 报告了应用硝酸甘油治疗心绞痛的经验; 使硝酸甘油成为有百年以上历史现在仍在应用的药物之一。

在此后的近百年中， AMI 梗死的治疗即以严格卧床休息、镇痛和硝酸甘油为主， 住院病死率达30%。1962 年Lown 应用直流电复律技术转复严重快速性心律失常、室性心动过速( 室速) 和心室颤动( 室颤)。

1964 年Julian 在英国、Day 在美国建立了第一个冠心病监护病房( CCU) 用于监护AMI 患者， 从而及时发现恶性心律失常室速、室颤并给予电转复治疗， 对药物治疗无效的严重缓慢性心律失常予以起搏治疗， 使AMI 住院病死率由过去的30% 减少至15%左右。实现了AMI治疗史上第一次病死率的降低。

1962 年Black 发现了第一个可用于临床的β受体阻滞剂普萘洛尔， 并证实其可以减少心脏作工而减少心肌耗氧量， 从而使冠心病治疗增加了一个新的有效手段。β受体阻滞剂的发现被认为是冠心病治疗的最重要贡献之一。

1982 年JohnVane 发现了具有解热镇痛作用的百年老药阿司匹林的作用机制源于阻止前列腺素合成， 从而具有抗血小板作用， 此研究成果获1982 年诺贝尔生理学及医学奖。此后大规模循证医学研究表明， 该药用于冠心病的二级预防可明显减少心血管事件的发生。

20 世纪60 年代末， CCU 的建立使AMI 患者死于严重心律失常者明显减少， 泵衰竭成为AMI 首要死亡原因。1962年Kantrowitz 发明了主动脉内球囊反搏治疗AMI 并发心原性休克; 1972 年Francioss 报告应用硝普钠( 配合正性肌力药) 治疗泵衰竭， 取得令人满意的效果。但AMI 住院病死率仅从15% 降至12%左右， 直至再灌注治疗问世前，没有突破性降低。

20 世纪80 年代， 循证医学研究兴起和发展， 心血管系统进行大量大规模随机双盲对照临床试验， 为心血管病的治疗提供了最佳的依据。

90 年代他汀类药物应用于临床， 4 S 研究开启了他汀类药物用于冠心病二级预防及一级预防的系列临床试验， 使他汀类药物和抗血小板药成为冠心病的最基本治疗。血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI)对急性心肌梗死及稳定性心绞痛改善预后的作用也被多个循证医学临床试验证实， 并被指南推荐。而ⅠC 类抗心律药物用于AMI 虽减少了心律失常，但增加了病死率; β阻滞剂则对心肌梗死后患者有益。

(二)冠状动脉血管重建治疗

1.主动脉-冠状动脉旁路移植术：1964年Carrett首次将以静脉做旁路材料的主动脉-冠状动脉旁路移植术用于人并获成功。同年， Kolesov 施行了乳内动脉-冠状动脉旁路移植术。1967 年Favaloro 等用大隐静脉做旁路材料的搭桥手术广泛用于临床[ 19] ,使此项技术得以在世界范围内推广。大量临床研究表明， 旁路移植术与药物治疗相比对严重三支及左主干病变患者可延长寿命， 减少心血管事件。

2.经皮冠状动脉介入治疗：1977年Gruentzig 在瑞士苏黎世进行了世界上第一例经皮冠状动脉腔内成形术( PTCA),开辟了介入新心脏病学新纪元。

该方法由于操作简便， 不需开胸， 创伤小， 恢复快， 因此很快得到推广。但PTCA 存在的最大问题是3% ～6% 术中或术后早期血管急性闭塞， 需紧急旁路移植手术;

另外30% ～40% 在术后3 个月内由于血管弹性回缩、新生内膜过度增生发生再狭窄。为了克服PTCA 存在的这两个问题， 介入心脏病学不断发展， 先后发明了斑块旋切术、激光血管成形术及斑块旋磨术等， 但这些新技术的并发症及再狭窄发生率并不低于PTCA。

1987 年Sigwart 等首先将自膨胀式支架应用于临床。此后， 球囊扩张型支架( 如Gianturco-Ronbin、Palmaz-Schuatz、Nir、Multilink支架等) 相继问世并广泛应用。裸金属支架置入可避免血管弹性回缩引起的再狭窄， 但由于金属异物刺激， 仍会有15% ～30% 患者因新生内膜过度增生引起再狭窄。

20 世纪90 年代末问世的西罗莫司药物洗脱支架( Cypher ) 和紫杉醇药物洗脱支架( TAXUS) 等则由于支架携带的药物抑制内膜增生而明显降低再狭窄率至10% 以下。

但第一代药物洗脱支架( DES) 在抑制平滑肌细胞增生、减少再狭窄的同时， 也延迟了内膜愈合， 从而增加晚期及极晚期支架内血栓形成的发生。第二代DES( XIENCEV、PROMUS Element、RESOLUTE 支架等)则明显减少了支架内血栓形成， 其安全性及有效性优于第一代DES 及裸金属支架。

DES 在完成抑制血管弹性回缩和新生内膜增生后， 在血管内存在已无必要， 由于金属支架持久存在还可影响血管正常舒缩活性并可能妨碍日后需要进行的血管重建，因此， 全降解的药物洗脱支架是支架发展的目标。目前世界上第一个多聚物全降解药物洗脱支架( ABSORB) 临床试验正在进行中。

3.AMI 的再灌注治疗：虽然百年前人们即注意到冠状动脉血栓与心肌梗死的关系， 但两者的因果关系却一直存在争论， 直到1980 年DeWood 等在透壁性心肌梗死早期冠状动脉造影研究揭示血栓是AMI 的主要原因， 这一争论方得以休止。

1979 年Rentrop 在AMI 患者采用冠状动脉内注射链激酶溶解血栓获得成功。研究又表明， 静脉注射溶栓药物可取得与冠脉内溶栓相似的效果， 大规模随机对照试验证实静脉溶栓治疗可明显降低AMI 病死率， 此后静脉溶栓治疗急性ST 段抬高心肌梗死( STEMI) 在世界范围内广泛开展， 使病死率降至8% ～10% 左右。实现了AMI 降低病死率的第2 次突破。

但溶栓治疗存在显著不足， 不少患者不适于溶栓治疗， 其冠状动脉再通率低， 达到TIMI3 级血流者至多55% , 15% ～30% 缺血复发， 0. 5% ～1. 5% 发生颅内出血。

在PTCA 广泛应用后， 于1983年Hartzler 首先报道直接PTCA治疗STEMI。荟萃分析表明， 直接PTCA 较溶栓治疗进一步降低病死率， 减少非致死性心肌梗死并明显减少脑出血的发生。裸金属支架置入较PTCA 可减少心血管事件， 而DES 支架置入又较裸金属支架进一步减少心血管事件。

当前对发病12 h 内的STEMI患者， 如果在90 min 内能行PCI 而患者能耐受双联抗血小板治疗， 应置入DES。

对到无急诊PCI 条件就诊的患者， 在120 min 不能转诊到PCI 中心者， 应先行溶栓治疗， 然后转运至PCI 中心进行进一步处理， 即所谓药物-介入疗法， 也可取得与直接PCI 类似的效果。由于直接PCI 的广泛应用AMI的住院病死率降至4% ～6% 以下。

三、冠心病流行病学及危险因素研究

Framingham 心脏研究是从1948 年开始在美国马萨诸塞州的弗拉明翰镇5 209 名成人居民进行的长期队列研究， 直到现在已随访到第3 代参加者。该研究的第一任主任是Thomas Dawber。

此前， 人们对高血压和冠心病的流行病学一无所知， 在20 世纪50 年代普遍认为动脉粥样硬化是年龄变老的自然结果。Framingham 心脏研究从危险因素入手， 与其他几个重要研究一起， 发现不健康饮食、吸烟、缺乏运动、高血压、高胆固醇、肥胖是冠心病的重要危险因素， 而高密度脂蛋白胆固醇升高则减少冠心病危险。

Framingham 心脏研究开启了预防心脏病学新纪元， 实践证明从预防和控制危险因素入手， 可明显减少冠心病的发病率和死亡率。在Framingham 心脏研究基础上建立了Framingham 积分， 用以在无心脏病个体简便地预测10 年患心血管病的风险。

四、我国冠心病诊断治疗的进展

解放前我国居民死因主要为传染病， 人民生活水平低下， 平均寿命不到40 岁， 冠心病少见， 因此，文献报道少。1931 年才首次报道了冠状动脉血栓形成[ 28 ] 。20 世纪30 年代， 董承琅教授在北平协和医院建立了国内第一个心电图室， 用弦线电流计心电图机进行心电图描记。

解放后， 随着人民生活水平提高， 医疗条件改善， 大医院收治的冠心病患者逐渐增多。50 年代初， 黄宛、方圻教授在北京， 陈灏珠教授在上海开展了右心导管术。黄宛教授首先在北京地区开展了冠心病及心肌梗死的流行病学调查。

改革开放以后， 国外一些先进技术逐渐引入我国。1973 年上海中山医院陈灏珠教授和北京阜外医院孙瑞龙教授分别在国内首先完成了选择性冠状动脉造影。1970 年北京阜外医院郭加强教授完成了国内首例室壁瘤切除术， 1974 年完成了国内首例冠状动脉旁路移植术。

1985 年西安第四军医大学郑笑莲教授完成了我国首例PTCA 术， 开创了我国介入心脏病学的新纪元。在开始的10 年， PTCA 的普及、推广工作十分艰难。但近10 年来， 经皮冠状动脉介入治疗术(PCI ) 迅速发展， 每年例数增加15% ～30% , 2013年全国达到454 505 例， 其例数居世界第2 位。

在此期间， 一些新技术不断引进。我国自主研发的多种新型DES 成功上市， 促进了我国介入治疗的快速发展， 全降解DES 的研究也在进行之中， 有的已经进入临床试验阶段。

在大量临床工作的基础上， 也进行了不少有价值的研究， 如左主干病变、分叉病变、完全闭塞病变( CTO) 等治疗技术的探讨， 双联抗血小板治疗的研究， 各种评分系统( 如SYNTAXScore, SYNTAX Score Ⅱ等) 对指导多支及左主干病变介入治疗病例选择及预测预后的指导价值， 以及光学相干断层扫描( OCT) 、血管内超声( IVUS) 、血流储备分数测定( FFR) 等对冠状动脉介入治疗的指导价值等研究。

在AMI 的治疗方面， 20世纪70 年代， 我国一些大城市的大医院建立了CCU, 对AMI 患者施行心电监测， 并使用直流电除颤装置对室速、室颤进行电复律， 实现了AMI 住院病死率的第一次大幅度下降，使住院病死率降至15% 左右。80 年代初， 一些医院开展AMI 床旁血液动力学监测， 对并发泵衰竭患者的治疗起到了指导作用。

1984 年北京阜外医院陈在嘉教授率先开展经冠状动脉溶栓治疗STEMI取得成功， 随之开展了静脉溶栓治疗。90 年代开展静脉溶栓治疗的多中心协作研究， 并在国内推广应用。当时主要应用的溶栓剂为国产尿激酶，少数应用重组组织型纤溶酶原激活剂( rt-PA) 。

AMI 早期溶栓治疗使住院病死率降至8% 左右。1989 年国内开始开展了STEMI的急诊PCI,1990 年开展了STEMI 合并心原性休克的直接PCI,使病死率降至50% 以下。由于STEMI直接PCI的推广应用， 使国内大医院STEMI 住院病死率降至4% 以下。

有关冠心病二级预防的研究， 80 年代末陈在嘉教授开展了小剂量阿司匹林在心肌梗死二级预防中的价值的研究， 并在国内推广应用。我国自主研制的血脂康也经随机对照试验证实可明显降低AMI后心血管事件。

但总体上， 他汀类药物在我国冠心病二级预防的应用仍不尽如人意， 需继续努力。由于我国地域辽阔， 地区及城乡差别较大， 医院间医疗水平的差别也较大， 根据CHINA-PEACE回顾性抽样研究表明， 在2001、2006、2011 年这3个时间点随机抽取的175 家医院12 264 例STEMI患者， 3 个年度之间住院STEMI 患者明显增加， 但2011 年与2010 年比较AMI 住院病死率无显著差别， 直接PCI比例有所增加， 溶栓治疗比例减少， 再灌注治疗的比例无显著增加( 仅占50% 左右) 。

该研究表明， 我国对STEMI的治疗还需从政策、治疗水平及医保、医疗资源分配等多方面努力改善， 以进一步提高对STEMI 的治疗水平。

在我们回顾冠心病诊疗百年历程的时候， 不能忘记吴英恺和陶寿淇教授为我国预防心脏病学发展做出的贡献。

吴英恺教授从“ 文革”中的20 世纪70年代就在北京石景山地区组建了我国第一个心血管病流行病学和人群防治科研基地， 开创性地开展了以高血压调查和防控为主的心血管流行病学研究;80 年代受原卫生部委托参与了WHO-MONICA 协作研究， 以后又组织了16 个省市心血管病人群监测，取得了我国人群心血管病发病率、死亡率及危险因素变化趋势的第一手资料。

陶寿淇教授1981 年受卫生部委托承担了中美政府间医药卫生科技项目———中美心肺疾病流行病学合作研究， 在中美研究基础上发展了中国心血管病流行病学多中心合作研究， 建立了我国第一个国际标准化方法的心血管病流行病学前瞻队列， 为掌握我国心血管病总体流行趋势， 制定防治策略提供了大量科学依据。

两位前辈领导的团队所做的大量工作为国际心血管病流行病学提供了有价值的资料。在他们工作的基础上得以建立适合我国人群的心血管病风险预测模型， 指导我国的心血管病人群防治。