肠促胰素类药物的不良反应

正常人口服葡萄糖刺激胰岛素分泌的量明显大于静脉给予等量葡萄糖所引起的胰岛素释放，这种现象被命名为“肠促胰素效应”。这是由于进食刺激了胃肠道，使其分泌肠促胰岛激素，包括胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)。

研究显示，2型糖尿病患者不仅有β细胞功能丧失，其肠促胰素效应也显著降低，导致GLP-1分泌水平显著下降，餐后胰岛素释放延迟和减少，进而血糖水平增高。目前的研究证实，GLP-1及其类似物具有促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡，血糖依赖性的促进胰岛素分泌，改善β细胞功能，抑制胰高糖素不恰当分泌，降低体重、血压、三酰甘油以及保护心血管等作用，有可能延缓糖尿病及并发症的进展。

目前数据显示，相对长期的实现血糖控制，是糖尿病治疗新的靶点。这类药物主要包括GLP-1类似物或受体激动剂以及DPP-4酶抑制剂。GLP-1类似物或受体激动剂与人GLP-1的氨基酸序列部分同源，与GLP-1受体具有高度亲和，从而产生与生理性GLP-1类似的药理作用;DPP-4抑制剂可通过抑制DPP-4酶的活性，减少GLP-1的降解，从而延长内源性GLP-1的半衰期。肠促胰激素类药物现已用于2型糖尿病患者的治疗，但在其广泛应用的同时不良反应也逐渐显现，现归纳如下。

【肠促胰素类药物一般不良反应】

1. 胃肠道反应

肠促胰素类药物最常见的不良反应为胃肠道反应，多为轻、中度，包括恶心、呕吐、便秘、腹泻等。胃肠道不良反应与剂量有量效关系，随着治疗的继续和时间的推移，恶心、呕吐发生率及其严重程度都随之下降。艾塞那肽报道最多的不良反应是恶心和呕吐，然而研究显示，因胃肠道不良反应而导致的艾塞那肽的停药率一直低且稳定。同样，关于利拉鲁肽报道最多的不良事件也是胃肠道反应。10%～30%的患者出现恶心、腹泻和呕吐。1/7的患者出现恶心，但多为暂时性，通常能在6～12周的时间内下降到低于10%。Sitagliptin耐受性好，很少引起恶心、呕吐，原因是DPP-4抑制剂所达到的内源性GLP-1的水平在正常生理范围内，不足以引起恶心反应。长效GLP-1受体激动剂相对较少出现胃肠道反应或者反应轻微。

首次使用GLP-1类似物或受体激动剂时，应该采取低剂量开始，逐渐增加剂量的用药方式。对于使用GLP-1类似物或受体激动剂治疗的患者，如果恶心、呕吐已经成为治疗的困扰，建议暂时减量，直至耐受性提高。恶心、呕吐反应特别严重者，建议暂缓用药，或在第一个月内保持低剂量。如患者用的是艾塞那肽，建议餐前使用，并提前告知其不良反应，使其做好心理准备。同时告知患者应用该类药物所引起的体重下降与其胃肠道不良反应无关。艾塞那肽不推荐在餐后应用，即使患者忘记在餐前应用，也不应该在餐后补上，而是要等到下一餐前再恢复用药。

2. 低血糖反应

GLP-1对胰岛素的促分泌作用及对胰高糖素的抑制作用是血糖依赖性的，当血糖浓度低于4～5mmol/L时，GLP-1这两方面的作用均受到抑制。因而肠促胰素类药物很少发生低血糖反应。GLP-1对血糖的依赖性可能与胞内ATP浓度相关。当艾塞那肽与磺脲类降糖药合用时，低血糖的发生风险会相应增加。但是，相比单用胰岛素或者艾塞那肽与二甲双胍联合用药，艾塞那肽的使用并不增加低血糖的发生风险。DPP-4抑制剂发生低血糖的风险更低，目前很少有报道。

低血糖影响患者的降糖依从性，有可能导致严重事件，临床医师应尽量降低低血糖的发生风险及严重程度。在为糖尿患者选择适合的药物时，应对影响其病情的生活方式等因素进行全面的评估，如营养状况、欲达到的体重目标及日常活动量等。肝、肾功能受损的老年2型糖尿病患者更容易发生治疗相关的低血糖。在选择与磺脲类联合用药时，应及时检测血糖水平并根据血糖水平及病情调整磺脲类药物剂量，减低磺脲类药的剂量可降低低血糖的发生率。尽管肠促胰素类药物低血糖发生率低，临床医师仍应警惕严重低血糖的发生，并在严重低血糖发生时及时给予正确处理。

【GLP-1受体激动剂特殊不良反应】

1. 急性胰腺炎及用药注意

2008年Ahmad等人报道了30个使用艾塞那肽的糖尿病患者发生急性胰腺炎的病例。作者指出，这些病例中至少有90%的病例本身有导致急性胰腺炎的其他病因。美国食品和药品管理局(FDA)审核了35～40例与艾塞那肽相关的急性胰腺炎，至少有6例为出血性或坏死性，其中有两例死亡。与利拉鲁肽相关的胰腺炎也有报道，包括致死性的和非致死性的，出血性的和坏死性的胰腺炎。尽管有相关报道，但是安全监测系统的数据并不能得出肠促胰素类药物导致急性胰腺炎的直接证据。GLP-1和急性胰腺炎的直接因果关系还不能完全确立。糖尿病本身就是引起急性胰腺炎的重要因素。糖尿病患者患急性胰腺炎的风险是非糖尿病患者的3倍，年轻的2型糖尿病患者(年龄<45岁)患急性胰腺炎的风险增加到5倍多。另外，与糖尿病相关的高三酰甘油血症和胆石症也都可能是急性胰腺炎的诱因。在2型糖尿病患者的治疗过程中经常使用的其他药物，比如磺脲类、他汀类、贝特类和一些抗高血压的药物(包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂)均可引起急性胰腺炎。关于GLP-1受体激动剂引起急性胰腺炎的机制仍然需要进一步的研究。同时研究也提示GLP-1受体类似物或激动剂也有导致胰腺肿瘤风险增加的可能。

对于初次使用GLP-1的患者，随着用药剂量的增加，建议医师密切观察患者情况，留意急性胰腺炎的一些症状和迹象，最典型的是持续严重的腹部疼痛，可放射到背部，伴或不伴有恶心、呕吐。当怀疑有急性胰腺炎时，应用艾塞那肽和利拉鲁肽的患者均应停药观察。一旦确诊为急性胰腺炎，将不能再恢复艾塞那肽的用药。有急性胰腺炎病史的患者则应慎用艾塞那肽和利拉鲁肽。

2. 甲状腺髓样癌及用药注意

啮齿类动物实验发现，利拉鲁肽可导致受试动物甲状腺髓样癌风险增加，但这一结论在灵长类动物实验中并没有得到证实。啮齿类动物试验中，按照1天1次的剂量给小鼠皮下注射利拉鲁肽，发现小鼠的甲状腺C细胞增生、血清降钙素水平增高，当用8倍于人类正常剂量的利拉鲁肽对小鼠进行长期注射时，可诱导出了甲状腺髓样癌。但并没有直接的证据证明利拉鲁肽可引起人类患甲状腺髓样癌。研究者认为，出现这一现象的主要原因很可能是人类甲状腺C细胞上的GLP-1受体的表达较啮齿类动物低。大多数动物实验证实，长效GLP-1受体激动剂更容易引发甲状腺髓样癌，说明甲状腺髓样癌的发生与持续的GLP-1受体活动有关，持续的GLP-1受体活动刺激了降钙素的分泌和C细胞的增生，从而导致甲状腺髓样癌的发生。由于人类与啮齿类动物的甲状腺GLP-1系统在生物学上存在很大的不同，很难得出“基于GLP-1的治疗会增加患者患甲状腺髓样癌的风险”这一结论。

为减少使用GLP-1类似物或受体激动剂的糖尿病患者患甲状腺髓样癌的风险，患有多发性内分泌系统腺瘤的患者以及有甲状腺髓样癌家族史的患者，禁忌使用利拉鲁肽治疗。

3. 肾功能损害及用药注意

虽然目前并没有临床前研究或者临床研究证实艾塞那肽具有肾毒性，但是已有报道称有患者使用艾塞那肽治疗后出现了肾功能的改变。这些改变包括血清肌酐水平升高、肾损害、加剧慢性肾功能衰竭和急性肾功能衰竭，有时需要透析和肾移植。临床研究显示，艾塞那肽主要经肾脏代谢，人体平均表观清除率为每小时9.1L，消除半衰期为2.4h。轻中度肾功能不全患者(肌酐清除率每分钟30～80ml)注射本品后，清除率仅轻微下降，故不需要调整剂量。但需要透析的晚期肾病患者，本品清除率可下降至每小时0.9L。

严重肾功能损害(肌酐清除率小于30ml/min)的糖尿病患者禁用艾塞那肽。根据最近的药物动力学研究，伴有轻中度肾功能损害的2型糖尿病患者可以使用标准利拉鲁肽治疗方案，但是关于利拉鲁肽可以在更为严重的肾功能损害病例中使用的研究仍然很有限。利拉鲁肽不经肝肾代谢，目前，对于利拉鲁肽在肝肾功能衰竭患者中的使用情况还没有专门的研究。因此，在这些特殊患者群体中，并没有减少利拉鲁肽剂量的建议。

4. 药物抗体产生及用药注意

研究者观察到，使用艾塞那肽或者利拉鲁肽的患者体内有抗体产生。9%的使用利拉鲁肽的患者及38%的使用艾塞那肽(1天2次)的患者，产生了对抗这些药物的抗体。一项有295个2型糖尿病患者参加的研究发现，艾塞那肽1周1次疗法要比1天2次疗法产生的抗体滴度更高。然而在这项研究中，抗体滴度的形成并没有影响药物的降血糖效应，并且抗体滴度在6～14周内维持不变，在接下来的16周内逐渐减少(本项研究共30周)。在利拉鲁肽的临床试验中，对于大多数患者，抗体滴度的出现并不影响治疗效果，但是一些有过高抗体滴度的患者，治疗效果也受到了影响，他们出现了血管性水肿、过敏性反应、荨麻疹或者全身性瘙痒症。

人体内产生的针对治疗性蛋白的抗体，会中和治疗性蛋白从而削弱药物疗效，也可以引发各种不良事件，这些不良事件可以是轻微的注射点反应，也可以是威胁生命的过敏性反应。与内源性蛋白结构相似度越高，产生的抗体滴度越小。利拉鲁肽与GLP-1在结构上有97%的同源性，而艾塞那肽只有53%。使用艾塞那肽治疗后产生高抗体滴度的患者，在转向利拉鲁肽治疗后，降血糖效应没有受影响，由此证明利拉鲁肽中和抗体的产生临床个意义不大，无生物学相关性。临床医师需注意因抗体产生而出现的严重的过敏性反应，并在出现时给予及时正确的处理。

【DPP-4抑制剂不良反应及用药注意】

1. 胰腺炎、胰腺肿瘤及用药注意

最近的一项临床前研究证实，用Sitagliptin处理过的转基因鼠过表达了人胰淀素基因，并出现了胰腺炎的组织学表现。根据最近发表的一项研究结论(该研究使用“不良反应报告系统”)，用Sitagliptin治疗使糖尿病患者患胰腺炎的风险增大了6倍，Sitagliptin治疗相关的胰腺癌的报道也越来越多。Elashoff等人得出的结论是Sitagliptin的使用与报道的胰腺炎和胰腺癌事件是相关的，然而几周以后，作者用同样的数据并没有证实Sitagliptin与胰腺癌的发生有关。最近的一项检测报告以及对19个临床试验组进行的一个meta分析(10246例2型糖尿病患者，治疗两年)，也没有证实Sitagliptin的治疗会增加胰腺炎的发病率。DPP-4抑制剂在特定的实验条件下可能会诱导啮齿类动物胰腺的化生，但是关于该类药物导致胰腺炎的科学证据仍不完整，需要进一步的研究。

对于服用该类药物的糖尿病患者，临床医师应持续对其监测，当出现胰腺炎症状时应仔细排除引起急性胰腺炎的其他原因。有急性胰腺炎病史或者高三酰甘油血症的患者，禁用此类药物。

2. 肾功能损伤及用药注意

Sitagliptin是第一个被FDA批准的DPP-4抑制剂，FDA建议其剂量是1天1次。Sitagliptin主要经肾脏代谢，在肾功能正常的患者，Sitagliptin79%以原形的形式经肾脏清除。因此，中重度肾功能不全的患者建议调整剂量。终末期肾病患者则需要血液透析或腹膜透析。Vildagliptin和Saxagliptin禁用于肌酐清除率小于50ml/min的患者，Linagliptin用于肾功能不全的患者时无需剂量调整。

3. 诱发感染、过敏反应、头痛及用药注意

鼻咽炎、呼吸道感染及头痛是DPP-4抑制剂最常见的不良反应，另外，据临床观察，服用DPP-4抑制剂者泌尿道感染率也增高。理论上，DPP-4抑制剂可以干扰免疫系统的功能，早期已有报道称服用该类药物的患者患呼吸道感染的几率增加。Sitagliptin相关的不良反应包括过敏反应、头疼、血管性水肿、皮肤剥脱症如Stevens-Johnson综合征。DPP-4在体内裂解多个底物，这可能是Sitagliptin出现少见的免疫系统不良反应的原因。由于DPP-4在体内广泛存在，除了降解GLP-1、GIP之外，还可以降解神经肽Y、P物质和趋化因子等，可能是该类药物引起头痛和诱发感染的原因。目前，针对这些不良发应还没有剂量调整或者停药的建议，临床医师可以根据实际情况进行对症治疗，对严重的过敏反应及时做出正确处理。

4. 其他不良反应

DPP-4抑制剂还可抑制其他一些相关酶的活性，如DPP-2、DPP-8、DPP-9，理论上可能引起秃顶、血小板减少(症)、贫血、脾肿大等，到目前为止，尚未见相关报道。

【总 结】

以肠促胰素为基础的治疗为2型糖尿病提供了一个新的有效的治疗方法，并且具有较好的耐受性，在改善与2型糖尿病相关的一些病理生理方面表现出了诱人的可能性。肠促胰素作为一类新型降糖药，其特点正随着临床和基础研究的不断深入而被揭示，关于其不良反应的研究也越来越多，但是该类药物是否是导致胰腺炎、甲状腺髓样癌等的直接原因以及具体机制仍然需要进一步的挖掘。糖尿病的综合治疗中安全、有效的观念越来越为临床工作者重视，需要更加深入的研究、临床试验和监测来确定这一新型药物的风险和收益。但是该类药物所具有的独特的多靶点作用和不良反应少的特点，使得它在糖尿病治疗方面具有优势地位，也会在临床工作中发挥越来越重要的作用。