妊娠合并HELLP综合征管理

时至今日，产科医师们对HELLP综合征已多有认识，但是HELLP综合征带来的母胎严重并发症甚至孕产妇死亡依然发生着。在医疗实践中能否完全抑或尽可能充分认识此病发生发展的进展性，是免于漏诊、误诊，免于造成严重母儿损害的关键环节，是一个值得我们思考和探索的问题。

一、HELLP综合征的“存在”与“认知”

1982年Weinstein描述了在严重子痫前期-子痫伴发的HELLP综合征。遗憾的是，多少年来，即便是在我国的一些教学医院也鲜有HELLP综合征的“诊断”出现。是此病不存在，还是根本就不认识而与其失之交臂？1991年，我国见有在先兆子痫并血小板减少和溶血性尿毒症综合征病例分析中的有关与HELLP综合征相鉴别的案例报道[1]，以后陆续见到病例报道和临床分析[2]。由此看来，HELLP综合征并不是什么新病种，也不是不存在，只有知道了此病才会发现存在着此病，只有知道了此病存在，才有可能去深入了解此病，可见“存在”与“认知”无处不在！不论在国外还是在国内，发现此病都是源于临床，临床也是探究和解决此病的实践场所。可以说，Weinstein于1982年提出此综合征时，就已经强调早期识别此症临床表象，了解实验室变化与实施积极的干预手段是降低母儿病死率的关键[3]。不过，迄今为止，对于HELLP综合征发生发展临床过程的认识还有待不断深入，如何早期识别HELLP综合征或将其阻抑在“成型”过程之中仍然有着“存在”与“认知”的问题。

二、临床实践中诊断标准问题

Weinstein在当年提出HELLP综合征时是指其存在的微血管溶血、肝酶升高和低血小板“不同于”子痫前期的实验室变化。随后，有关HELLP综合征被应用于临床研究和临床诊断的实验室标准各有不同。田纳西(Tennessee)诊断标准更严格些，诊断指标为：天冬氨酸转氨酶(aspartateam inotransferase,AST)≥70U/L,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)≥600U/L，血小板(platelets，PLT)≤100×109/L。Mississippi则进行了亚分类，除了LDH≥600U/L，PLT计数分三级，Ⅰ级50×109/L，Ⅱ级100×109/L，Ⅲ级为150×109/L;肝酶变化分三级：丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和AST水平为≥70U/L为Ⅰ和Ⅱ级，>40U/L为Ⅲ级。在2010年的一项研究报道中，对72例研究对象以Tennessee诊断标准诊断HELLP综合征有12例，而以Mississippi标准，72例研究对象则诊断HELLP综合征达23例[4]。

在该研究中，各项实验室指标均值和标准差的变化：AST (289±451)U/L，ALT (301± 605)U/L，血小板计数(89±36)×109/L，LDH (1341±1025)U/L，由此可见，在不同标准诊断HELLP综合征病例中，血生化指标的变化竟如此之大！而在同年的另一项研究中，诊断HELLP综合征的标准是LDH>600U/L，AST和(或)ALT>50U/L，PLT<100×109/L[5]。其实，2004年Sibai[6]就提出了在HELLP综合征的临床诊断标准和处理方面存在着争议性问题。也指出了实验室指标诊断标准变化范围较大。LDH指标的变化范围为180～600U/L，AST或ALT的变化范围为17～72U/L，PLT的界值为(27～279)×109/L。

之所以如此，不仅要考虑到存在着不同实验室的指标和界值的差异问题，也存在不同的研究者取舍界值有可能源于不同标准差数和(或)异常值的倍数等不同。不过，Hall等[7]在2006年的研究报道中，诊断HELLP综合征的标准采用的却是：PLT<100×109/L，AST>40U/L，ALT>53U/L，溶血指标判定为LDH>350U/L。2005年，van等[8]发表在Placenta的研究所采用的标准也是：LDH>600U/L，AST和(或)ALT>50U/L，PLT<100×109/L。在我国研究者的临床病例分析中多有采用LDH>240U/L的标准，这是国内多数医院实验室的正常值上限。

虽然Sibai的取向是更为严格的Tennessee诊断标准，但是，也许这位学者是在想方设法描绘出一幅完全成熟的HELLP综合征的图像。但是随后的对部分性HELLP综合征(存在3种实验室指标异常中的1或2种异常者)的认识或理解，也许该让我们思考是不是不同的研究者所取的视角有所不同。有人着眼于疾病的发展和成型之中，有人仅关注达标的疾病成型之后。关于妊娠期糖尿病诊断的标准变迁却是发人深省，关于妊娠期糖尿病筛查/诊断模式的变化也引人深思。每一种疾患或疾病都有其成因、发生和发展的过程，作为医师，是该将疾患或疾病消灭于萌芽期？还是捕捉于雏形之中？是仅面对于疾患或疾病的成型之后？还是让疾患或疾病与我们失之交臂？这也许是分析疾患或疾病造成恶果的不可脱离的要素吧！

那么，在临床实践中HELLP综合征诊断标准何为适宜？可以说，与HELLP相关的各项实验室指标的异常变化都是临床医师要关注的视点与警示信息，也是在描绘HELLP的基本线条。

三、HELLP之病因关联与综合征表象

目前已知HELLP综合征在妊娠中的发生率有0.5%~0.9%。对于HELLP综合征的认识更多的是与重度子痫前期的关联，被认为是子痫前期的严重并发症或严重表现形式之一，约有2%~12%的子痫前期患者发展为HELLP综合征。但是HELLP综合征又不同于子痫前期，具有自身独特本质。虽然有10%~20%合并有子痫前期，也有15%~20%没有发现存在高血压或蛋白尿，或仅有轻微的血压或蛋白尿的变化。

至今，经常会有在HELLP综合征发生之始或行进之中而并无子痫前期诊断的病例。很有可能其时还不完全具备或发展到足够的子痫前期的诊断标准，也很有可能HELLP就是子痫前期发展形成中的首发临床表现。这也是经常被误诊和漏诊的原因之一。不过，早有认知，重度子痫前期/HELLP/妊娠期急性脂肪肝这些与妊娠相关的特发肝损害可能共享某些发病机制，共有某些相似的临床表现[9]。人们对HELLP综合征与脂肪酸氧化代谢障碍的关联早有认识，对HELLP综合征与早发型子痫前期的异同也有认知。更多的被认为HELLP发生在妊娠晚期，但发病或是诊断在产后48h或更晚些者也被广泛的发现。不过发生在妊娠16、17、18及20周前的早发型HELLP综合征更是早有诸多报道。而HELLP综合征与灾难性APS[10-11]、HELLP与溶血性尿毒症综合征间发病机制的相互关联性[12]、HELLP综合征伴发的滋养细胞疾病也被广泛探究[13]。

HELLP综合征与溶血相关疾病、与脂代谢和脂肪酸代谢异常相关的肝损害、与血小板降低相关的自身免疫病以及与胎盘源性疾病，炎症和免疫相关性疾病的相互关联，与遗传和人种的关系，以及HELLP综合征的靶器官为肝和凝血系统等等正在被逐步的认识。而妊娠期抗磷脂综合征与HELLP综合征相互间也存在着诱发及触发的关联，但是，是相互间的混淆还是相互的触发值得探究。不过，多数报道的与抗磷脂综合征相关的HELLP综合征表象在胎儿死亡或妊娠终止后随之消散，这就更值得深思！

所以，HELLP综合征需要鉴别的疾病有：妊娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)、血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)、溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)、免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、胆囊炎(cholecystitis)、暴发型病毒性肝炎(fulminant viral hepatitis)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、还有播散性单纯疱疹(disseminated herpes simplex)和出血性或感染性休克(hemorrhagic or septic shock)。HELLP综合征与上述这些疾病存在的交互重叠的临床表现，也与某些疾病存在着相互重叠和共享的发病成因和(或)机制。也许现时我们更多的是作出基于临床表现的“综合征”诊断，但我们更期望在临床与基础研究共同进步之日，成为我们以“病因”为诊断之时。

四、捕捉HELLP于雏形之中

虽然近年对于HELLP综合征的认识在不断提高，但HELLP综合征的严重并发症和孕产死亡率仍较高，围产病死率范围也较大(10%~60%)，此间影响因素较多，包括了病程进展和治疗的反应速度。所以如何认识和发现，如何阻断和干预，如何快速、准确、有效的应对急重症，是降低HELLP综合征危害的关键环节。在这一系列环节中，第一步是基础，是避免后续发展的起始节点，第二步是防止重症发生的节点，而第三环节更是与结局不无关联。

HELLP综合征是重度子痫前期的严重并发症之一，有伴和不伴有子痫前期的HELLP综合征。临床上也有在诊断了HELLP综合征后继而发现存在着的高血压和蛋白尿等子痫前期表现，临床表现复杂且变化多样。发现的时间可在中孕期到产后数天的任何时期，可以延续到产后并呈加重变化，也可以在产后发作。首发临床表现多为消化系统和右上腹部症状，可以是腹胀和(或)腹痛，可以是恶心、呕吐等类似消化不良表现，而右上腹部压痛或触痛是较典型表现。也可以有黄疸、头痛、全身出血倾向等，临床可见牙龈出血，肝脏实质内或被膜下梗塞或出血，血尿，也有上消化道出血或便血，严重时可出现自发出血倾向，甚至弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)等。HELLP综合征可伴有或不伴有DIC，约21%~55%的HELLP综合征会发生DIC。对于存在APS的HELLP综合征，病情可能更为严重，更易发生肝脏的梗塞和(或)出血及坏死。HELLP综合征引发的并发症还包括脑功能障碍、心肺功能障碍、ARDS、肾衰竭以及凝血机制障碍等等[14]，肝被膜下血肿和肝破裂也是严重并发症之一。肺功能被累及不能忽视，这与肺水肿/ARDS以及低蛋白血症、水肿、腹水及胸包积液等相关，此外严重的溶血性贫血相关的叠加影响也该获得应有重视。

对于HELLP综合征的临床认知，最为关键的是认知HELLP综合征是“进展性”疾病，无论是预测还是预防、无论是早期诊断还是干预处理，都要考虑此疾病是“进展性”疾病！若能充分认识这一点，在临床实践中就不会仅着眼于“达标”的、“成型”的HELLP综合征，不会仅着手于急症重症的处理之中，而是立足于避免其继续发展。

有些问题值得多方深思：如唐氏综合征筛查界值有1/250，有1/280还有1/380,为何如此，我们一定能答出其中原因之所在;又如，对子痫前期风险因素中，孕妇收缩压>130mm Hg和(或)舒张压>81 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)的前期高血压与子痫前期发病的关系和影响的认知，我们也能解释出其所以然;再如，对于妊娠期糖尿病诊断标准，即便是空腹血糖诊断标准为5.1mmol/L，相对低于空腹血糖控制标准的5.6mmol/L，我们也能知道其重要性是在于对此类病例的强化管理问题等等。那么，对于HELLP我们如何认知，对于HELLP综合征我们认知于何时，值得临床实践者深思。LDH>350U/L? AST>40U/L? ALT>53U/L?我们检测这些生化指标是用来评估器官功能被累及，还是分析器官功能之状况，还是用来确定器官功能衰竭和损害程度？不同实践者的着眼点和思考层面存在着差异。诊断标准是对某种疾病已然成型的定义，而早期预防和干预优于滞后的治疗。因此，认识HELLP于萌芽之始，捕捉HELLP综合征于雏形之中，截断于成型之时，控制于股掌之中，阻抑于肆虐之日，挽救于危害之中——都是我们启动干预措施的时机，是临床实践的关键环节！

五、 监测进展性指标变化优于锁定诊断标准

HELLP综合征的实验室指标较明确，与器官受损密切相关的生理指标及实验指标可以作为患者病情危重程度的评估指标。确实，肝酶、LDH和血小板这些相关指标能反映疾病是否达到诊断标准，但不能忽视疾病形成过程中相关指标的进展性变化，也不能忽视其他辅助检查，如肝脏超声等。

注重妊娠期间的血小板动态监测和进展性下降趋势，关注纤维蛋白原双向变化;D-二聚体是极易获取的监控指标，抗凝血酶Ⅲ具有预测预警意义;自身免疫抗体指标可以拓展临床视角，而血脂代谢变化可以了解不同成因。重视临床表型与实验室指标结合性监测，依据个案临床表型酌情开展相应的实验室指标的监测，例如对有上腹部疼痛及压痛、恶心呕吐者应当检测PLT、ALT、AST、LDH等及早发现HELLP综合征;对于存在胎儿生长受限者及早监测胎盘灌注状况和进行凝血与免疫相关指标检查等。可疑其他自身免疫性疾病时，可以进行免疫抗体谱的全面检测，包括狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)，ANA，dsDNA，ENA谱及与APS相关抗体等。注重血脂检查，进行血脂检测有利于抗凝剂和抗氧化剂的临床选择性和预防性应用，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C，ApoA，ApoB等。对于存在甲状腺功能障碍者要关注患者的糖代谢和脂代谢方面的检测及相关抗体检测;对于子痫前期的监测指标以及重度子痫前期的防范也是降低和减少HELLP综合征的关键。注重相关指标动态监测和了解变化趋势优于仅锁定诊断标准。

六、 结局改善得益于多学科协力

对于<30或<32孕周病情稳定的HELLP综合征患者的期待治疗已经基本获得共识。而对于肾上腺皮质激素的临床应用，虽然有报道能够改善实验室指标，但在改善结局方面还需要更多的研究。多学科合作救治是处理各系统急重症并改善损害程度的关键。国外报道的HELLP综合征肝移植病例并不少见，国内报道的血浆置换成功救治案例也有很多。此外，针对个案进行选择性的抗凝治疗也是获得结局改善的关键一环。当HELLP综合征患者出现明显的凝血机制异常，应考虑免疫性相关疾病的存在，给予相应的免疫抗体指标检测和抗凝治疗。此时低血小板并非抗凝治疗的禁忌，而血小板缘何降低却是需要思考的问题。同时补充血小板同时抗凝同样可取。我们曾治疗1例复发性早发型重度子痫前期伴发HELLP综合征的病例，患者肝区疼痛明显，

CT显示肝脏体积明显增大，肝实质内多发低密度灶，增强无强化，病变内见不规则小血管结构，提示多发性肝脏小动脉血管栓塞可能性大;患者PLT 21×109/L，LDH 1694 U/L，ALT 795 U/L，AST 832 U/L，D-二聚体 6.28 μg/ml，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)84%，抗心磷脂抗体IgG(ACL-IgG) 31 kU/L，抗心磷抗体IgM(ACL-IgM) 22 kU/L，人β2糖蛋白1抗体IgG(β2-GP 1-IgG) 25 kU/L，人β2糖蛋白1抗体IgM (β2-GP 1-IgM) 55kU/L。考虑患者同时存在APS，并发生肝脏的血栓栓塞，立即给予低分子肝素钙4000 U皮下注射2次/d，患者病情逐渐恢复。临床实例再次提示我们，对于早发型尤其是复发型子痫前期病例，或重度子痫前期血小板减少、HELLP综合征的病例，应当提高对抗磷脂综合征症的筛查意识，以免贻误诊断以及抗凝治疗的时机。虽然国外也有关于APS合并HELLP综合征即便有足够抗凝治疗孕产妇仍然死于栓塞的报道，但临床的细节和处理的时机都有待深入分析。而对于存在其他母体基础疾病的HELLP综合征，同样也应给予相应的对应性治疗。

概括而言，我们已经知道什么是HELLP综合征——实验室诊断指标如此明确;我们也已经知道HELLP综合征不仅仅是重度子痫前期的严重并发症，其自身引发严重的并发症更需关注;但是，我们还需要认识发展中的HELLP，更需要认识与更多因素和疾病相关联的HELLP综合征。