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特殊遗传突变阐明对抗糖尿病药物的反应

2015-07-06 02:21
来源:生物谷   作者:

发表于国际著名杂志Cell上的一项研究报告中,来自宾夕法尼亚大学的研究人员通过研究揭示了,为何抗糖尿病药物会因不同个体机体DNA序列的较小的自然差异而表现出可变的效应。文章中研究者重点对重要的脂肪细胞分子PPAR-γ进行了研究,该分子是治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮(TZD)类药物的作用靶点;PPAR-γ可以结合到DNA开关上从而开启基因的表达或关闭。

文章中,研究者发现,调节性开关DNA序列的自然遗传差异或可帮助确定是否PPAR-γ和TZD药物可以开启其它基因的表达;研究者Soccio说道,本文研究的意义远不止PPAR-γ和TZDs的研究,而是对基因组中调节健康和疾病生理学特性的所有药物靶点进行探询;目前所有处方药的20%都是一些甲状腺激素类药物以及靶向作用和PPAR-γ相关的细胞核受体蛋白的甾类药物。

遗传差异通常称之为单核苷酸多态性(SNPs),其是DNA中碱基A、T、C和G的突变所产生的,许多SNPs都和疾病风险直接相关,比如在DNA的给定位置携带碱基A的个体相比携带碱基G的个体患糖尿病的风险就要高,然而这些疾病相关的SNPs通常位于基因组中的“暗物质”中,其并不会直接编码产生蛋白,但包含有可以控制基因表达的开关。

研究者表示,PPAR-γ开关中的SNPs或可帮助揭示疾病风险关联性的机制,首先研究人员进行动物模型的研究,结果发现,在不同小鼠种之间存在的天然SNPs的差异或可帮助确定是否PPAR-γ会寻找到其在基因组暗物质中的DNA调节开关,下一步研究者就利用TZDs处理小鼠,发现这些SNPs可以帮助确定药物是否可以开启基因的表达。

随后研究人员对进行减肥手术患者提供的脂肪组织进行研究,和在小鼠机体中的研究结果相似,人类SNPs的突变会影响PPAR-γ同DNA调节性开关的结合,这或许就可以帮助科学家们利用SNPs来进行更大规模的人类遗传学研究;研究者利用芬兰的数据库揭示了到底有多少基因是在1500多名个体的脂肪组织中进行表达的,从而就可以帮助揭示SNPs影响PPAR-γ的结合,进而将可以帮助确定人类机体中的基因活动水平;最后研究者利用全基因组关联性研究发现,在脂肪组织中影响PPAR-γ结合的SNPs或许会使得个体存在患代谢性疾病的风险。

本文研究首次研究揭示了脂肪细胞中结合到DNA上的PPAR-γ分子或许存在多种天然的遗传突变,而这或将帮助确定个体患病的风险以及对药物疗法的反应;研究者Soccio指出,我们研究阐明了结合调节性DNA的PPAR-γ分子的遗传差异,同时还阐明了如何利用这些差异来帮助预测个体患代谢性疾病的风险,或为后期开发治疗多种疾病的新型个体化疗法提供思路和希望。


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