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休眠细胞的催眠大师

2015-07-30 03:16
来源:生物通   作者:

尽管最好的抗生素能够消灭大多数引起极难治尿路感染的细菌,少数的“休眠细胞”仍然会存留在体内。这些“存留细胞”(persisters)通过进入休眠状态存活下来,睡着躲过了杀死更活跃的兄弟细胞的攻击。

一项新研究表明,一种叫做HipA的蛋白充当了分子睡魔(Sandman),让细菌细胞进入休眠状态因而使得它们能够存活下来。杜克大学的研究人员说,了解HipA或许可以为他们提供一个对抗耐药感染的方法。

这项发布在7月29日《自然》(Nature)杂志上的研究,发现特别强有力的突变HipA在尿路感染中引起了多药耐药。它解释了这些突变增强这一蛋白的催眠能力,来帮助细菌细胞避免被抗生素消灭的机制。

杜克大学医学院生物化学教授兼系主任Richard G. Brennan博士说:“这一研究发现为我们提供了一种对抗多药耐药的新方法。如果我们能够找到一种方法来阻断这一蛋白,我们或许就能够唤醒这些问题细胞,或是首先阻止它们入睡,由此我们可以永久地消灭它们。”

当一种致病微生物能够耐受抗生素或其他抗菌药物的攻击成功存活下时便会发生多药耐药(Multidrug tolerance)。不要将它与相关现象多药抗药(multidrug resistance)搞混了,后者是指病原体改变它们的遗传组成对特异的药物产生抗药性。在多药耐药中,微生物会改变它们的行为,暂时关闭某些作为药物典型靶标的细胞功能,因此它们不再被视作是一种威胁。

由于只有百万分之一的细菌细胞会采用这种策略,要破解这些所谓的“存留细胞”的形成机制特别的困难。在30多年前,一些从事大肠杆菌研究的研究人员发现,一种叫做HipA的蛋白驱动了细胞进入休眠状态。研究表明突变版本的HipA——HipA7可以将存留细胞的生成数量提高1000倍。

尽管取得了这些研究进展,但却仍然不清楚HipA蛋白是否在人类疾病中发挥了作用。为了调查这种可能性,杜克大学的研究人员和东北大学的合作者们一起测序了来自尿路感染患者多个大肠杆菌样本的hipA基因。他们发现二十几个样本包含hipA7“高度存留”突变,随后证实它们导致了患者的复发感染。

奇怪的是,这些突变存在于负责翻转开关使细胞处于休眠状态的蛋白质部分之外。HipA充当了一种信号转导蛋白,命令其他的蛋白质完成了驱动休眠这一肮脏的工作。它必须选择性地发送这些信号,否则所有的细菌都会变得紧张。因此,HipA大多数时间都处于失活状态,与DNA和它的伙伴蛋白HipB一起紧锁在一种复合物中。

为了看看他们能否解释hipA7突变的影响,杜克大学研究小组使用了X-射线晶体学生成了这一较大复合物原子水平的三维结构。当HipA活化传导信号时,它似乎是一个单体。但当它与HipB和DNA一起被绑定在复合物中时HipA是静息的,它与另一个自身蛋白形成了二聚体。这些二聚体锁定了这一复合物,也阻挡了HipA的活性位点。由于hipA7突变定位在两个拷贝的蛋白结合之处,它们实际上阻碍了二聚体形成。

主要作者、杜克大学医学院生物化学教授Maria A. Schumacher博士说:“突然一切都明确了。这一蛋白通常在这一紧密的复合物中维持失活,但当它被释放出来时,只有在这时它才会激活。这些突变使得HipA更容易被释放出来,因此它可以造成严重破坏,促进细菌存留。”

现在研究人员了解了这一结构使得细胞能够在抗生素下存留及逃生的机制,他们就可以开始去探索一些新疗法来靶向这一特异的多药耐药机制。Brennan和Schumacher当前正在寻找一些能够让HipA失活的分子,使得它不再能够将细菌细胞转换至睡眠模式。


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