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麻醉如何影响肿瘤手术患者的转归

2015-06-25 04:51
来源:转化医学网   作者:

(一)手术,手术应激与肿瘤进展的关系

一些作者,像Demicheli等证明手术本身在肿瘤的进展及转移性再发方面起着很重要的作用。近一个世纪前,Tizzer就报道了手术可以诱发由癌细胞灌注动物的肿瘤生长。接下来Van der Bij 等提出假说:腹部手术的创伤破坏了肝脏血管的完整性,这导致了细胞外基质暴露的增强,使原发肿瘤切除后肿瘤细胞发生粘附并转移性生长。在接受结肠直肠癌手术的患者的血液和腹腔冲洗液中检测到播散的肿瘤细胞是判断预后的一个独立因子,并可能确定患者处于肿瘤再发的高风险。

对于手术在肿瘤进展中的作用,一个大家都知道的解释是手术的免疫抑制效应。术后免疫抑制要持续好几天,并且其程度与组织破坏成相应比例。手术和其带来的应激反应能导致NK细胞功能的抑制,这与促进肿瘤生长和转移有关。我们已经发现大手术后T淋巴细胞的增殖和细胞因子的释放受到了强烈地抑制。与其相关的是,干扰素γ-诱导因子、IL-12和Th1细胞因子增加了T细胞核NK细胞的细胞毒活性,而IL-4、IL-10和Th2细胞因子增加了体液免疫并抑制了TH1反应。

2007年,Wada等报道:全麻结合椎管内麻醉能够减弱手术诱发的肿瘤免疫抑制,并能够保持NK细胞活性和Th1/Th2细胞因子的平衡,这样就减少了手术后肿瘤细胞的转移活性。

围术期的免疫抑制还可由其他原因引起,如低体温、输血,以及术后疼痛激发的下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋。

2002年,Coussens和Werb发表了一篇非常详实的关于术后炎症反应与肿瘤关系的综述。他们的结果显示:在继发于组织损伤的炎症反应过程中,人体内发生了生化学、细胞学和免疫学的一系列改变。为了应对手术的破坏,全身和局部促炎症细胞因子水平会升高以促进组织修复。手术创伤形成了一个炎症细胞和生长/存活因子富集的微环境,这些加快了肿瘤的进展。

很多肿瘤的生长与体内COX-2表达升高及PGE-2水平增加有关,这样NSAIDs类药可能对改善机体的免疫作用和支持机体对肿瘤发展的防御有帮助。Goldfarb等的报道显示:在大鼠模型中分别用普萘洛尔和依托度酸药物性阻断儿茶酚胺和前列腺素的分泌,可以使术后的免疫抑制和转移进程降低。另外有一项对乳腺癌病人的回顾性分析表明:术前应用NSAIDs类药与术后肿瘤的低再发有关。

另一个好像能够促使肿瘤细胞增殖和再发的因素是血管再生。血管再生这个过程的介质包括血管表皮生长因子(VEGF)和转移生长因子(TGF) β。一些作者证明,术后阶段在手术部位VEGF浓度明显地增加,而且增加的程度与组织破坏程度成相应比例。手术损伤引起的基质金属蛋白酶的释放还会增加游离癌细胞的运动和侵入能力,而内源性抗血管生成介质水平的降低往往伴随着VEGF水平的增加。这些手术创伤造成的血管方面的影响都使肿瘤细胞可能开始穿透周围的正常组织,到达血管并进入机体循环, 形成肿瘤在远隔部位的转移。

(二)全麻药与肿瘤进展的关系

手术中使用的麻醉药和镇痛药能影响肿瘤细胞的活性。一些特殊的技术也被证明与肿瘤的复发和长期转归有关。Melamed等对于大鼠模型的研究显示,一些麻醉药(如氯胺酮、硫喷妥钠、氟烷、但不包括丙泊酚)能够通过明显地抑制NK细胞的活性而增加肿瘤转移的可能。其中氯胺酮在这方面是最有害的,它的抑制效应可以通过β肾上腺素能受体的外周阻滞和低水平免疫刺激的联合应用来预防。

笑气可通过减少嘌呤而影响DNA合成,从而抑制中性粒细胞的趋化性,这促进了肿瘤的传播。Shapiro等在大鼠中发现笑气和氟烷都能加速肿瘤术后自发肺转移的进程。

Tavare等在一篇综述里描述到麻醉药对低氧诱导因子-1(HIF-1)的直接作用:吸入麻醉药能促使其上调而丙泊酚能抑制其产生。这一现象被认为是通过受体介导信号修饰的HIF基因表达而实现的,而低氧诱导因子水平的上调有可能与肿瘤的复发有关。

而丙泊酚却向我们展示了另外一面,它能通过多种机制对机体发挥保护性作用,这些机制包括抗炎作用、抑制COX-2、减少PGE-2、弱的β肾上腺素能受体结合力、抗肿瘤免疫力的增强、NK作用的保持等等。丙泊酚复合物已显示出可抑制乳腺癌细胞的细胞粘附/转移并可诱发其凋亡。Gonzalez-Correa的研究表明,丙泊酚可以减少细胞因子IL-1、TNF-α和 IL-6的浓度并能促进中性粒细胞增加NO的合成。

其他研究者也向我们展示了吸入麻醉药与静脉丙泊酚之间作用的差异。与全凭静脉麻醉(丙泊酚输注+阿片类药)相比,复合麻醉(使用阿片类镇痛药、肌松药和吸入麻醉药的全麻)后手术引起的炎症反应和细胞介导的免疫抑制程度更为严重。复合麻醉下的手术结束后,CD3+、CD4+、CD8+的绝对数和HLA-DR的表达降低, 激活标志物CD25+、CD26+和CD69+也明显降低。不涉及术后疼痛的情况下,复合麻醉下进行的手术术中和术后患者血浆IL-6的浓度显著增加。相反,丙泊酚可以促进外周Th细胞的激活与分化,从而保持了细胞免疫和抗肿瘤活性。与接受七氟醚/阿片类药进行麻醉镇痛的患者的血清相比,接受丙泊酚/椎旁阻滞麻醉的乳腺癌手术患者的血清能够抑制离体雌激素受体阴性的乳腺腺癌细胞的增殖。

总之,大量的文献提示我们:丙泊酚对于炎症介质和肿瘤细胞具有明显地抗转移作用。我们需要更多的在体反应研究和离体机制研究来证明这个问题。

手术、麻醉技术、使用的药物及其他围术期因素对肿瘤局部复发、增殖和远处转移的影响见图。

(三)围术期应用阿片类药与肿瘤进展的关系

阿片类药是围术期疼痛治疗的基本用药,而且它们的镇痛效应在缓解疼痛和疼痛引起的手术应激方面对患者十分有益。越来越多的研究开始关注于阿片类药与肿瘤进展之间的关系,虽然得到了一些结果,但争论远没有停止。

围术期使用阿片类药能产生细胞和体液的免疫抑制。研究数据显示:阿片类药对巨噬细胞、NK细胞、B细胞和T细胞都有抑制效应。表达于T淋巴细胞的MOR(μ阿片受体)被内源性β-内啡肽或吗啡激活导致了细胞内cAMP的升高,从而激活了cAMP-依赖的PKA,最后抑制了白细胞特化蛋白酪氨酸激酶(这是T细胞受体信号传导启动必需的)与T细胞受体复合物、IL-2诱导的相互作用。吗啡产生的这个效应更明显,但其他阿片类药也有此作用。曲马多也能激动肾上腺素能受体、5-羟色胺受体和阿片受体,但它没有免疫抑制作用。其他合成的阿片类药,如氢化吗啡酮、羟考酮和丁丙诺啡具有较低的免疫抑制活性。

Gupta的研究显示,阿片类药对乳腺癌转移瘤具有促血管新生的作用。Singleton和Moss的实验发现支持了阿片类药影响肿瘤进展的这个假说,他们提示μ阿片受体与血管新生和致癌性信号转导联系密切,其呈现出的阿片浓度依赖效应参与了Src-介导的血管表皮生长因子受体的反式激活。Lennon等在人类肺癌的研究中发现μ阿片受体的过度表达增加了丝氨酸-苏氨酸激酶Akt和哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白的激活,从而导致了接下来血管新生所必需的内皮细胞的增殖、转移和肌动蛋白细胞支架的重组。可是,有研究显示芬太尼和瑞芬太尼对细胞增殖和转移的作用却不是十分确切,这引起人们对这些效应的分子特异性提出了更多的问题。Zilla等在对晚期前列腺癌的一项回顾性研究中分析了μ阿片受体和阿片类药物需求的相关问题,他们得出的结论是:μ阿片受体的高表达及用阿片类药物治疗癌痛的高需求与患者的更短期生存有关。

阿片类拮抗剂能够抑制血管新生和免疫反应的外周效应。给用肿瘤细胞灌注的小鼠连续输注外周阿片拮抗剂甲基纳曲酮(一种用来治疗阿片类药物引起便秘的药物),发现肿瘤细胞生长减缓并且减少了肺转移。Singleton等也发现甲基纳曲酮与5-氟尿嘧啶、贝伐珠单抗合用对血管表皮生长因子诱导的血管再生的抑制有协同作用。

可是,阿片类药物与免疫系统的相互作用是非常复杂的。吗啡对不同的癌细胞表现出具有直接的抗增殖和促凋亡作用。在小鼠模型中连续应用吗啡能够抑制肿瘤生长和肺转移,这提示我们吗啡在缓解癌痛的同时也会抑制肿瘤的生长和转移。Page也发表了相关的文章,提供了有力的动物实验证据,证明镇痛干预能够显著地降低手术和术后恢复导致的促肿瘤效应。他们进一步分析了应用吗啡对手术引起的神经内分泌、行为学和促转移效应的影响,得到的结论是:手术前应用吗啡是对手术导致的肿瘤转移产生最佳影响的关键。

总之,围术期为消除疼痛引起的应激反应和手术对免疫系统的不良影响,有效的镇痛是需要的。考虑到吗啡能通过细胞增殖和促血管生成效应对肿瘤生长产生直接作用,因此最好在镇痛的同时应用μ阿片受体外周拮抗药以逆转吗啡可能引起的我们不需要的效应。尽管还没有进一步的临床研究直接证明,吗啡相对于其他镇痛药更具有促血管生成、促增殖和促转移作用,但我们相信有足够的离体和在体证据支持我们在控制术后疼痛时要采取更为有效的选择策略。

(四)局部麻醉与肿瘤手术

如今很多医院在大手术中都普遍应用全麻结合局部麻醉,这样可以减少吸入全麻药和阿片类药物的使用。无论是单独还是复合应用,局部麻醉都能降低机体对于手术的神经内分泌应激反应,并能避免围术期的免疫抑制。

一项动物研究表明,局部麻醉和镇痛可以减少动物(被灌注腺癌细胞)手术后的肿瘤转移。Exadaktylos等对129个乳腺癌患者进行了回顾性分析,其得出的结论是:乳腺癌手术使用椎旁阻滞麻醉和镇痛在随访的最初3年中减少了肿瘤复发和转移的风险。Deegab等做了一项很有趣的研究:将32名原发乳腺癌手术患者随机分入“丙泊酚+椎旁阻滞组”或“七氟醚+阿片类药组”,分析患者体内细胞因子和基质金属蛋白酶的反应变化;其结果显示:在乳腺癌手术中应用椎旁阻滞麻醉/镇痛改变了一部分参与调解围术期肿瘤免疫的细胞因子。其他一些进行了相似研究的作者也发现,椎旁阻滞减少了血管表皮生长因子(VEGF)和转移生长因子(TGF) β的表达。Le Cras等证明,前列腺癌手术的患者中,使用椎管内麻醉者的TH1/TH2细胞比率比使用全身麻醉者高。

一些回顾性的研究都认为,局部麻醉与肿瘤患者术后长期存活及低复发风险有关,但这些结果也存在争议。2010年,Schnabel等发表了一篇随机对照研究的Meta分析文章,分析了在乳腺癌手术中应用椎旁阻滞的有效性和安全性;他们得到的结论是:手术中应用椎旁阻滞组的患者术后对吗啡需求的减少与术后乳腺癌的低复发相关。2013年,Chen等发表了一篇回顾性和前瞻性研究的Meta分析文章,其结论是:对于接受可切除型肿瘤(特别是结直肠癌)手术的患者,硬膜外麻醉和/或镇痛可改善其整体的生存率;只是这项研究并没有说明“硬膜外麻醉与肿瘤复发”是否存在关系。Myles等做了一个包括有446名因癌症接受腹部大手术患者的随机研究,他们发现:在这些人中硬膜外阻滞的应用与改善其“无瘤生存”并无关系。可是,在接下来的一项包含有669名结直肠癌患者的前瞻性研究中,Gottschalk等发现硬膜外阻滞的益处只在老年病人中表现出来。作者进一步认为,局部麻醉对于肿瘤复发的益处可能与肿瘤的特定类型有关。相似的争论结果也出现在对前列腺癌的研究中。

对于局部麻醉,我们需要对上述结果的意义进行进一步地评估。越来越多的前瞻性临床研究正在试图揭示出局部麻醉对乳腺癌、肺癌、结直肠癌手术患者生存状况的影响。

(五)局部麻醉药的细胞学效应:凋亡激活、转移抑制和癌细胞增殖

局部麻醉药显示出能影响某些肿瘤细胞的生命周期和远隔转移进程,如对其凋亡、移动和增殖均有作用。Hollman等证实:局麻药的抗转移效应是由它们的全身系统作用决定的。局麻药显示出的多重功效不仅与其钠通道阻滞有关,还与其神经保护、抗炎、支气管扩张、抗血栓形成和抗感染活性有关。Yardeni等在一项对65名女患者的调查中发现:术前和术中静脉应用利多卡因可即刻改善术后镇痛效果并减少手术创伤导致的免疫改变。Marret等的Meta分析也得到结论:尽管没有分析到免疫学效应,但腹部手术中和手术后连续静脉应用利多卡因可以确实降低患者对阿片类药物的需求。

Chang等最近最近发表的论文确认:局麻药对细胞具有促凋亡作用,而且它们的这个作用对恶性乳腺癌细胞比对正常乳腺上皮细胞更明显。普鲁卡因能够抑制人类鼻咽癌细胞生长并能上调RASSF1A mRNA的表达(在抑制细胞增殖方面具有重要作用)。最近Kim等报道对于激活单核细胞,局麻药是通过抑制组织因子mRNA的合成来抑制组织因子诱导的,这个结果是因为局麻药对DNA转录的直接作用还是间接作用现在还不明确。Lirk等对离体乳腺癌细胞使用利多卡因进行了研究,他们发现临床相关浓度的利多卡因可以导致DNA脱甲基化,特别是对雌激素受体阳性的乳腺癌细胞作用更明显。当局麻药调节特化DNA区域的甲基化时,表观遗传机制是DNA表达的原因。甲基化水平的增加能够停止触发肿瘤抑制基因并导致肿瘤发展。因此,降低甲基化水平具有治疗性意义。

头颈部肿瘤手术时,局麻药经常被应用于瘤体和周围组织,这些药物对于离体口腔鳞癌细胞的毒性要比正常口腔细胞高一些。二丁卡因细胞毒性最强,其次是丁卡因、布比卡因、苯佐卡因,而利多卡伊、普鲁卡因和甲哌卡因的细胞毒性很小。利多卡因通过抑制表皮生长因子受体表现出对人类舌癌细胞具有抗增殖效应。

局麻药通过抑制电压门控钠通道来阻滞外周神经的传导。一些研究显示钠通道的活性(增加细胞内钠的水平)与癌细胞增殖和侵袭力有关。Roger等发现了肺癌细胞与电压门控钠通道活性之间存在关系,Gillet等认为电压门控钠通道对于癌细胞侵袭力的作用可能与组织蛋白酶活性有关。Gao等研究了卵巢癌细胞的不同电压门控钠通道表达,发现在大多数侵袭细胞中一些亚型呈现高表达,如Nav1.5型;作者提示这个发现可能成为卵巢癌治疗的一个新靶向。

结论

我们综述了麻醉可能对肿瘤手术患者转归的影响。吸入麻醉药能诱发免疫抑制并激活免疫级联反应,而丙泊酚具有保护性作用。离体和动物实验表明,阿片类药可能促进肿瘤的复发和远隔转移。一些临床回顾性的研究也提示,减少围术期吗啡的用量能改善患者的生存率。

虽然本综述没有涉及,但我们认识到使用吗啡治疗癌症病人的慢性疼痛可能会促进肿瘤的发展。如果这个事实能被证明,那么癌性镇痛的主要策略就应该被修改:我们应该考虑使用其他阿片类药物,并最好同时使用外周μ阿片受体拮抗剂;或者我们选择其他镇痛治疗方案。离体和在体实验都证明局麻药可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移,并能诱导其凋亡。因此在临床工作中,我们最好通过应用局部麻醉镇痛来避免或减少使用阿片类药以维持机体免疫功能、减少应激反应、改善镇痛效果。

如今,在等待未来可能出现的更好临床实验结果时,麻醉医生应该遵循现行最好的临床麻醉方式,采取多种策略以最有效地减少肿瘤患者围术期疼痛和降低患者的应激反应。毫无疑问,局部麻醉和加入抗炎镇痛药物的多模型镇痛模式在控制肿瘤患者围术期疼痛和改善患者无瘤生存方面具有重要的作用。



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